美國心臟病學(xué)年會（ACC2017）即將于 3 月在美國華盛頓召開,，日前具有里程碑意義的 FOURIER 試驗(yàn)公布了初步結(jié)果。
本研究是第一項(xiàng)關(guān)于新型降膽固醇藥物 PCSK9 抑制劑的臨床終點(diǎn)試驗(yàn),。PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9）抑制劑是又一類新型降膽固醇藥物,。PCSK9 可以增加 LDL 受體在肝細(xì)胞中的降解，減少肝細(xì)胞表面的 LDL 受體數(shù)量,，從而提高 LDL-C 的生成率,。PCSK9 抑制劑正是通過阻斷這一過程，以全新的方式發(fā)揮強(qiáng)效降膽固醇作用,。
FOURIER 共納入 27564 例受試者,，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡 40～85 歲，具有明確的心血管病史,，空腹 LDL-C ≥ 1.8 mmol/L 或非 HDL-C ≥ 2.6 mmol/L,，空腹甘油三酯 ≤ 4.5 mmol/L。全部患者均接受有效劑量的他?。ā?20 mg 的阿托伐他汀或等同強(qiáng)度的其它他?。?/p>
該研究將受試者隨機(jī)分為兩組,，一組予以 Evolocumab ,，每兩周或每月 1 次；另一組予以安慰劑治療,。主要終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡,、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動脈血運(yùn)重建,。隨訪時間約 5 年,。
據(jù)最新消息，F(xiàn)OURIER 研究主要終點(diǎn)與關(guān)鍵性的二級終點(diǎn)（心血管死亡,、非致死性心梗與非致死性卒中）均達(dá)到陽性結(jié)果,。這一研究將成為降脂治療領(lǐng)域具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)之一，并進(jìn)一步夯實(shí)了膽固醇理論的基礎(chǔ),。本研究詳細(xì)結(jié)果將于ACC 2017 年會期間公布,，屆時其主要看點(diǎn)包括以下幾方面：
1. 看 LDL-C 降幅
現(xiàn)有研究表明，PCSK9 抑制劑降低 LDL-C 的幅度一般在 50％-60% 之間,。FOURIER 研究中安慰劑組患者基線 LDL-C 水平為 2.37 mmol/L,，若 evolocumab 能使 LDL-C 降低 50%，研究結(jié)束時 evolocumab 組患者 LDL-C 應(yīng)為 1.1～1.2 mmol/L 左右,。
2. 看臨床終點(diǎn)獲益
根據(jù)研究者所發(fā)布的初步消息,，本研究主要復(fù)合終點(diǎn)（首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死,、因不穩(wěn)定性心絞痛住院,、卒中或冠狀動脈血運(yùn)重建）與關(guān)鍵性的二級終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗,、非致死性卒中）均得出陽性結(jié)果,。二級終點(diǎn)由三項(xiàng)硬終點(diǎn)所組成，因而其降低令人振奮,。然而,，主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)僅得到統(tǒng)計學(xué)顯著性降低是不夠的，更重要的看其降低幅度,。按照 CTT 薈萃分析結(jié)論，推測本研究中終點(diǎn)事件降低幅度應(yīng)該在 20-25% 之間,。倘若這一預(yù)測是準(zhǔn)確的,，將會進(jìn)一步夯實(shí)膽固醇理論，并完成從膽固醇假說到膽固醇理論再到膽固醇定律的蛻變,。當(dāng)然,，另一個重要看點(diǎn)是全因死亡率與心血管死亡率有無顯著降低，畢竟這兩項(xiàng)指標(biāo)是最硬的終點(diǎn),。
3. 看不良反應(yīng)
PCSK9 抑制劑對認(rèn)知功能的影響是人們廣泛關(guān)注的問題之一,。消息稱 FOURIER 試驗(yàn)的子研究 EBBINGHAUS 試驗(yàn)也達(dá)到了預(yù)設(shè)主要終點(diǎn)，即 evolocumab 治療并不會對認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響,。此外,，近期有薈萃分析顯示此類藥物可能增加白內(nèi)障的發(fā)生率，F(xiàn)OURIER 試驗(yàn)研究中關(guān)于白內(nèi)障的數(shù)據(jù)也值得關(guān)注,。多項(xiàng)研究顯示他汀對于糖代謝具有不良影響,，PCSK9 抑制劑是否也具有同樣作用,，也是本研究的看點(diǎn)之一。
4. 看 NNT
無論哪項(xiàng)終點(diǎn),，僅僅達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義上的降低是不夠的,。如果 NNT 過大，該治療措施的臨床價值則隨之下降,。根據(jù)本研究設(shè)計以及前文推測的 LDL-C 的降幅,，其主要復(fù)合終點(diǎn)降低的 NNT 可能在 50-100 之間。
倘若上述推測與該研究實(shí)際結(jié)果較為接近,，則說明 CTT 薈萃分析所揭示的膽固醇降幅與臨床終點(diǎn)獲益之間的關(guān)系具有普適性,，而不是僅限于他汀。這樣的話,，他汀的多效性則將由科學(xué)學(xué)說變?yōu)槊利惖膫髡f,。
需要指出的是，迄今為止他汀仍是臨床研究證據(jù)最為充分的降膽固醇藥物,，在短時間內(nèi)其核心地位不會被動搖,。無論膽固醇吸收抑制劑還是 PCSK9 抑制劑，均不會以他汀的終結(jié)者的身份出現(xiàn),，只是作為他汀的替代或補(bǔ)充,，在他汀治療基礎(chǔ)上應(yīng)用，或用于不能耐受他汀治療者,。但這些新型降膽固醇藥物的臨床應(yīng)用,，在一定程度上結(jié)束了「唯他汀獨(dú)尊」的理念，為降膽固醇治療提供了更多選擇,，也進(jìn)一步完善了膽固醇理論與血脂異常防治策略,。
