優(yōu)化抗生素給藥方案可以提高危重患者的生存率，但由于抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)在患者與患者間,、同一個(gè)患者的不同病程階段間都會(huì)不斷發(fā)生著變化,，因此優(yōu)化給藥方案面臨極大挑戰(zhàn)。近年來(lái)得益于合理使用抗生素意識(shí)的增強(qiáng)與行之有效的用藥管理,，在對(duì)革蘭陰性菌感染性膿毒癥的疾病管理方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步,。
抗生素暴露與治療成功可能性之間存在明確的相關(guān)性，但對(duì)危重患者如何選擇用藥劑量以獲得目標(biāo)暴露濃度則較為困難,。藥品說(shuō)明書的推薦給藥劑量多是建立在健康受試者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而總結(jié)獲得的,，而 ICU 危重患者的生理變化程度大、變化方式多樣以及感染病原體的藥物敏感性差,，故上述給藥方案用于治療危重患者并不一定能夠達(dá)到有效血藥濃度,。
為此，澳大利亞昆士蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心 Jason A. Roberts 教授等對(duì)革蘭陰性菌感染危重患者的抗生素給藥優(yōu)化進(jìn)行綜述,，通過(guò)對(duì)治療危重患者的常用抗生素藥代動(dòng)力學(xué),、藥效學(xué)、毒理動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行分析,，旨在為優(yōu)化抗生素給藥方案提供依據(jù),，使臨床醫(yī)生在處方抗生素時(shí)充分意識(shí)到抗生素藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)原則的重要性。
該研究指出,，危重患者按照標(biāo)準(zhǔn)給藥方案并不能獲得有效治療性血藥濃度,，而改變給藥劑量和給藥途徑可提高藥效并降低毒性。此外,，隨著治療藥物監(jiān)督的推廣及抗生素給藥軟件的輔助,，實(shí)現(xiàn)床旁制定個(gè)體化給藥方案有望成為現(xiàn)實(shí)。該篇綜述于近期發(fā)表在 Current Opinion in Infectious Diseases 雜志上,，現(xiàn)將主要內(nèi)容編譯如下,。
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)比值及最低抑菌濃度
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）比值將抗生素的濃度-時(shí)間曲線與細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）相關(guān)聯(lián)，并與改善臨床結(jié)局或增強(qiáng)殺菌效果有關(guān)（見表 1）,。由于不能依據(jù)實(shí)時(shí)臨床終點(diǎn)（即具有可測(cè)量的療效指標(biāo)）進(jìn)行抗生素治療,，PK/PD 比值可為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)抗生素給藥劑量的合適目標(biāo)，但一種抗生素在血漿中的準(zhǔn)確 PK/PD 目標(biāo)是隨著病原體不同及感染部位不同而異。
表 1 參考文獻(xiàn)中常用抗生素的臨床療效及藥物毒性相關(guān)性藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)比值 
備注：AUC,，24小時(shí)濃度-時(shí)間曲線下面積,；Cmax，給藥間隔的最大抗生素濃度,；Cmin,，給藥間隔的最低抗生素濃度；Css,，平均穩(wěn)態(tài)抗生素濃度,；f，游離藥物濃度,；MIC,，最低抑菌濃度；N/A,，無(wú)數(shù)據(jù),；PK/PD，藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)
以氨基糖苷類為例,，該類抗生素屬于濃度依賴性抗生素,，其殺菌效果和臨床有效性與最大濃度和 MIC 的比值（Cmax/MIC）有關(guān)。對(duì)于β-內(nèi)酰胺類等時(shí)間依賴性抗生素,，其殺菌效果在整個(gè)給藥間隔內(nèi)游離抗生素濃度超過(guò) MIC（fT＞MIC）時(shí)最佳,。對(duì)于氟喹諾酮類等抗生素，是以混合濃度及時(shí)間依賴性影響來(lái)衡量殺菌效果及臨床結(jié)局的,，其相關(guān)的 PK/PD 比值是 24 h 內(nèi)抗生素濃度-時(shí)間曲線下面積與 MIC 的比值（AUC0-24/MIC）（見表 1）,。
藥物分布容積將一次靜脈注射后的藥量與血漿峰濃度值聯(lián)系起來(lái)。對(duì)于親水性抗生素,，危重患者的藥物分布容積往往增加,，可能需要增加劑量。分布容積還受抗生素蛋白結(jié)合程度影響,，50% 患者可發(fā)生低蛋白血癥,，這可能影響蛋白結(jié)合率，從而導(dǎo)致游離抗生素比例增加,，進(jìn)而改變分布容積和清除率?，F(xiàn)有證據(jù)表明，體外膜肺氧合的推薦給藥劑量與其他危重患者相當(dāng)（見表 2）,。
表 2 革蘭陰性菌感染危重患者治療常用抗生素建議經(jīng)驗(yàn)性給藥方案
備注：推薦劑量是對(duì)于多數(shù)革蘭陰性菌感染患者,，在臨床轉(zhuǎn)效點(diǎn)上根據(jù)MIC可能獲得既定PK/PD目標(biāo)的（替加環(huán)素和頭孢曲松針對(duì)的是腸桿菌,，其他抗生素針對(duì)的是銅綠假單胞菌）,。CMS，甲磺酸粘菌素；CLCr,，肌酐清除率,；IU，國(guó)際單位,；LD,，負(fù)荷劑量；MIU,，百萬(wàn)國(guó)際單位,；TDM，治療藥物監(jiān)測(cè),；q36h,，每36h給藥一次；q24h,，每24h給藥一次,；q12h，每12h給藥一次,；q8h,，每8h給藥一次；q6h,，每6h給藥一次
為了明確維持劑量,，應(yīng)當(dāng)考慮到抗生素清除率的影響。對(duì)于急性腎損傷（AKI）患者,，抗生素的腎清除率會(huì)下降,；而對(duì)于約 50% 的 ICU 住院患者，抗生素的腎清除率增加（ARC,；肌酐清除率 ≥ 130 ml/min/1.73m2）,。ARC 患者更可能為年輕人（年齡 ≤ 50 歲）、男性,、改良序貫器官衰竭評(píng)估評(píng)分 (mSOFA)≤ 4 分以及因創(chuàng)傷住院的患者,。
識(shí)別 AKI 和 ARC 的患者比較困難。目前多為通過(guò)基于血清肌酐濃度的公式估計(jì)腎臟功能,，然而對(duì)于危重患者,，這些計(jì)算公式可能高估了 80% AKI 患者的腎功能，而低估了 42% ARC 患者的腎功能,。使用尿肌酐清除率可提高腎功能估測(cè)能力,，指導(dǎo)抗生素給藥劑量。此外,，抗生素給藥還受腎臟替代療法（RRT）的影響,，即替代類型、持續(xù)時(shí)間、給藥劑量和濾膜等影響,。
床旁給藥優(yōu)化
經(jīng)驗(yàn)性給藥方案應(yīng)考慮到危重患者的藥代動(dòng)力學(xué)改變以及發(fā)生感染的可能部位,。
（1）氨基糖苷類
使用現(xiàn)有給藥方案經(jīng)驗(yàn)性治療膿毒癥，很多患者不可能達(dá)到治療常見病原體感染的 PK/PD 目標(biāo)（見表 2）,。高劑量治療聯(lián)合 RRT 可提高 PK/PD 目標(biāo)達(dá)標(biāo)率,，而高劑量療法的安全性尚未深入研究。當(dāng)采用高劑量給藥時(shí),，應(yīng)當(dāng)間隔 36-48 h 通過(guò)治療性藥物監(jiān)測(cè)（TDM）指導(dǎo)未來(lái)劑量選擇,。
（2）β-內(nèi)酰胺類抗生素
達(dá)到 100% fT＞4XMIC 的血清 PK/PD 目標(biāo)，可殺滅多數(shù)革蘭陰性菌,；達(dá)到 100% fT＞MIC 目標(biāo)可提高患者的生存率（見表 1）,；達(dá)到 100% fT＞1-4XMIC 目標(biāo)則顯示低至傳統(tǒng)給藥方案 16% 的效果。一種可能的解決策略是使用負(fù)荷劑量使開始治療的 15 min 內(nèi)達(dá)到治療濃度,，隨后開始持續(xù)靜脈滴注（見表 2）,。
更重要的是，ARC 患者使用β-內(nèi)酰胺類標(biāo)準(zhǔn)每日劑量持續(xù)滴注可能無(wú)法達(dá)到治療性濃度,，因此需要給予更高的標(biāo)準(zhǔn)劑量以避免治療失敗,。而且，臨床醫(yī)生必須考慮到β-內(nèi)酰胺類持續(xù)滴注的可操作性,，如藥物的穩(wěn)定性（美羅培南在生理鹽水中穩(wěn)定時(shí)間僅為 8 h）以及輸液管「死腔」問(wèn)題（確保給藥足量）,。
（3）多粘菌素類
粘菌素（多粘菌素E）的藥代動(dòng)力學(xué)較為復(fù)雜，部分是由于以甲磺酸粘菌素的前藥形式給藥的緣故,。鑒于無(wú)活性的前藥甲磺酸粘菌素轉(zhuǎn)化為有活性的粘菌素需要一定時(shí)間,，因此需要考慮到負(fù)荷給藥劑量問(wèn)題（見表 2）。
粘菌素的維持劑量是受肌酐清除率決定的,，可每 12 h 給藥一次,，但是最理想的給藥間隔仍不確定。對(duì)于 ≥ 60% 的肌酐清除率 80 ml/min/1.73m2以上的患者,，粘菌素 450 萬(wàn)國(guó)際單位的推薦最大劑量無(wú)法達(dá)到目標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度,，因此現(xiàn)有給藥策略對(duì)于 ARC 患者并不是最有效的。
多粘菌素 B 是粘菌素的一種替代藥物,，具有更可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué),，但目前臨床數(shù)據(jù)和體外 PK/PD 數(shù)據(jù)有限。對(duì)于危重患者,，基于粘菌素 PK/PD 目標(biāo)設(shè)定的多粘菌素 B 理想模擬劑量（1.5 mg/kg,，每日 2 次）（見表 1）是超過(guò)現(xiàn)有劑量推薦方案的。
高劑量給藥是獲得理想臨床結(jié)局的可能必要手段,，因?yàn)閯┝康陀?200 mg 或不足 1.3 mg/kg 會(huì)增加患者死亡率,。由于多粘菌素 B 存在較高的腎毒性發(fā)生率,，因此有待進(jìn)一步研究闡明高劑量多粘菌素 B 的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。
（4）氟喹諾酮類
可考慮使用環(huán)丙沙星和左氧氟沙星治療革蘭陰性菌感染,。多數(shù)患者接受環(huán)丙沙星 400 mg 每日三次靜脈給藥后,，可達(dá)到治療性血藥濃度抑制敏感菌（見表 1）,。然后多達(dá) 30% 的患者可能需要至少 600 mg 每日三次給藥,。相較而言，左氧氟沙星 1000 mg 每日一次給藥用于很多革蘭陰性菌的治療則無(wú)法達(dá)到治療性 PK/PD 比值,。
（5）替加環(huán)素
現(xiàn)行推薦的替加環(huán)素給藥劑量對(duì)于危重患者而言是不夠的（見表 2）,，這可能是導(dǎo)致菌血癥患者使用替加環(huán)素治療相較于其他抗生素死亡率增加的原因之一。最近證據(jù)表明,，200 mg 負(fù)荷劑量后改為 100 mg 每日 2 次給藥,，更有可能達(dá)到 PK/PD 目標(biāo)值，使危重患者增加了 6 倍的臨床治愈率,，特別是對(duì)于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者,。
感染部位和替代給藥路徑的重要意義
通常認(rèn)為血漿抗生素濃度與感染部位的濃度接近，但最近有證據(jù)表明,，特定感染情況下這種假設(shè)是不正確的,。
（1）肺
氨基糖苷類、多粘菌素類和多數(shù)β-內(nèi)酰胺類等親水性抗生素滲透進(jìn)入肺上皮細(xì)胞襯液（ELF）能力有限,，即抵達(dá)肺炎感染灶的劑量可能不足,，這就使很多患者的 ELF 難以達(dá)到理想的 PK/PD 目標(biāo)值，從而無(wú)法改善臨床結(jié)局,。
霧化吸入是另一種可選擇的抗生素給藥方式,，該給藥路徑可獲得相當(dāng)于靜脈給藥 100 倍的暴露劑量。少數(shù)臨床試驗(yàn)顯示,，該方法給藥可提高臨床治愈率,，但最新 III 期臨床試驗(yàn)顯示阿米卡星霧化以及阿米卡星聯(lián)合磷霉素霧化并沒(méi)有降低死亡率，可能與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān),。相比之下,，氟喹諾酮類、替加環(huán)素等親脂性抗生素比標(biāo)準(zhǔn)治療劑量可獲得較高的 ELF 濃度,。
（2）間質(zhì)液
組織間液（ISF）是感染常見的發(fā)生部位,，在 ISF 中達(dá)到治療性濃度對(duì)于患者的臨床結(jié)局十分重要。微量滲析法可決定 ISF 當(dāng)中未結(jié)合抗生素的濃度,。臨床研究表明,，相較于間歇注射給藥，美羅培南與哌拉西林/他唑巴坦連續(xù)靜脈滴注使其在 ISF 中的濃度更高,。
（3）腦脊液
受血-腦屏障和危重患者藥代動(dòng)力學(xué)變化的影響,，在腦脊液中達(dá)到抗生素治療性濃度有限,。為了克服藥物穿透性障礙，不含防腐劑的抗生素腦室內(nèi)給藥可提高感染部位 PK/PD 目標(biāo)比值,，已成功用于氨基糖苷類和粘菌素類藥物的給藥,。鑒于院內(nèi)感染性腦膜炎的嚴(yán)重程度以及腦室內(nèi)給藥的困難性，該種給藥路徑應(yīng)尋求專家意見,。
治療藥物監(jiān)測(cè)與抗生素毒性
雖然治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）傳統(tǒng)上被用于監(jiān)測(cè)藥物毒性反應(yīng),，但 TDM 還可用于提高治療性抗生素濃度的獲得率。一項(xiàng)院內(nèi)感染性肺炎患者的隊(duì)列研究證實(shí),，該方法可使氨基糖苷類,、氟喹諾酮類和β-內(nèi)酰胺類抗生素的給藥劑量得到優(yōu)化。在這項(xiàng)非隨機(jī)性研究中,，接受抗生素 TDM 的患者相較于未接受者,，其臨床治療失敗率（18% vs. 32%; P＜0.001）、死亡率（10% vs. 24%; P＜0.001）和住院時(shí)長(zhǎng)（10 天 vs. 15 天; P＜0.001）均顯著減低,。
抗生素給藥劑量軟件
ID-ODS,、DoseMe 等抗生素給藥劑量軟件，基于既往已發(fā)布的藥代動(dòng)力學(xué)模型,，可實(shí)現(xiàn)指導(dǎo)更加準(zhǔn)確的抗生素給藥,。臨床醫(yī)生輸入抗生素濃度、體重,、肌酐濃度等患者的具體數(shù)據(jù),，即可通過(guò)軟件制定個(gè)體化給藥方案。現(xiàn)成的數(shù)據(jù)包結(jié)合醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn),，在實(shí)現(xiàn)定制抗生素給藥方面取得了顯著進(jìn)步,。
結(jié)語(yǔ)
危重患者的抗生素給藥是十分復(fù)雜的，將患者的藥代動(dòng)力學(xué),、感染病原菌的 MIC,、感染部位以及抗生素 PK/PD 值進(jìn)行整合，對(duì)于改善危重患者的給藥實(shí)踐很重要,。結(jié)合上述因素與 TDM 可為患者制定個(gè)體化給藥方案,，以優(yōu)化獲得治療濃度的藥物暴露并降低毒性。
