9月20日訊 9月11日，CFDA發(fā)布《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（簡稱“正式稿”,，下同）的通告,。在中藥正式稿發(fā)布前， CFDA于8月29日發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,。9月7日,，CDE開始網(wǎng)上征求《生物制品上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》意見。
如此,，三類藥品的工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則有望在2017年全部發(fā)布完畢,。而隨著工藝變更指導(dǎo)原則全部發(fā)布，CFDA飛檢就有了理論依據(jù),。工藝核對的飛檢,，對于企業(yè)來說關(guān)乎生存，因此各生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡快開展工藝變更研究,。
工藝變更飛檢已經(jīng)開始
2016年8月9日,，CFDA公開征求《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）》的意見，原定于2016年9月10日修改意見征集完畢,，藥品生產(chǎn)企業(yè)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門,。省級食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)對企業(yè)自查情況進(jìn)行匯總，填寫自查情況匯總表并于2016年11月1日前上報食品藥品監(jiān)管總局,。
按征求意見稿,，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗證、實際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致的提交補充申請等相關(guān)工作,，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)于2017年12月31日前完成上述工作,；未按時完成的，2017年6月30日停止生產(chǎn),。
此外,，2016年11月1日起，CFDA會組織專家對藥品生產(chǎn)企業(yè)針對生產(chǎn)工藝開展飛檢,。如表1所示,，2016年12月CFDA在飛檢時就已經(jīng)開始檢查工藝了。
以2016年12月9-11日接受飛檢的四川高原明珠制藥有限公司為例,，CFDA公告該企業(yè)復(fù)方板藍(lán)根顆粒生產(chǎn)批量由5萬袋變更為48萬袋,，提取設(shè)備變更前使用1個提取罐，目前使用4個提取罐生產(chǎn),，未進(jìn)行變更控制,，且未對變更的批量進(jìn)行風(fēng)險評估和工藝驗證。由此可見,，工藝變更已經(jīng)是CFDA的飛檢項目內(nèi)容之一了,。
中藥“正式稿”九個不同細(xì)節(jié)
2017年3月,，CDE網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見（簡稱“征求意見稿”，下同）的通知,。咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2對“征求意見稿”與剛剛發(fā)布的“正式稿”進(jìn)行比較,，發(fā)現(xiàn)主要有以下9個細(xì)節(jié)變更。
1 申請人對已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開展研究,，“征求意見稿”中的“并向藥品監(jiān)督管理部門提出補充申請”字眼被刪去,。
2 認(rèn)可工藝變更往更好的質(zhì)量方向提升?！罢礁濉币蟆盁o論何種類別的變更,，都不應(yīng)對藥品的安全性、有效性發(fā)生負(fù)面影響”,，“征求意見稿”原文是“不允許安全性,、有效性發(fā)生明顯改變”。
3 中藥生產(chǎn)工藝變更研究的質(zhì)量方法舉例,，除了“征求意見稿”提到的指紋圖譜（特征圖譜）和溶出度檢查以外,，“正式稿”增加生物活性檢測。中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅰ類變更的“質(zhì)量對比研究”中,，“正式稿”也增加了生物活性檢測,。
4 研究驗證樣品從“中試以上規(guī)模”改為“能夠代表生產(chǎn)實際情況的”,，中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅰ類變更中對“中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)”的要求也從“提供3批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)”改為“提供3批能夠代表生產(chǎn)實際情況的中試研究數(shù)據(jù)”,。
這基本與目前注冊法規(guī)大趨勢一致，例如新化學(xué)藥分類注冊資料要求生產(chǎn)工藝以目前生產(chǎn)的最大批量,。
5 藥材前處理變更分類的Ⅰ類變更刪除了“不含熱敏性,、揮發(fā)性成分的藥材或原粉增加瞬間高溫滅菌處理步驟”。
6 提取純化的變更分類的Ⅰ類變更中的“藥液靜置,、過濾”改為離心,；藥液中的“固形物含量不變”改為“藥液靜置”，過濾改為離心（或離心改為藥液靜置,、過濾）,；藥液中的“固形物及指標(biāo)成份含量不變”，“正式稿”對指標(biāo)含量的變化有要求,。
成型工藝變更分類的Ⅰ類變更,，對于增加藥液普通過濾工序，或者變更藥液普通過濾的濾材材質(zhì),、孔徑及過濾次數(shù)等工序,，“正式稿”也新增要求“相關(guān)檢測及固形物、指標(biāo)成份含量等不變”。
7 成型工藝變更分類的Ⅲ類變更,，“正式稿”將“對藥物理化性質(zhì)等有明顯影響的成型工藝方法的改變”改為“對藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變”,，更關(guān)注藥物動力學(xué)相關(guān)內(nèi)容。
8 成型工藝變更分類的Ⅲ類變更中,，“正式稿”刪去“緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更”。
中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅲ類變更方面,，刪去“緩釋/控釋制劑變更輔料屬于Ⅲ類變更者,，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料”和“外用制劑變更輔料屬于Ⅲ類變更者，需要提供制劑非臨床安全性研究資料”兩項內(nèi)容,。
9 中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅱ類變更方面,，臨床試驗或生物等效性研究比較資料正式稿刪去“其中臨床試驗研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的,，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對”的臨床試驗限制,。
哪些企業(yè)進(jìn)行工藝變更備案？
咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2分析藥品注冊補充申請備案情況公示數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),，截至2017年9月13日,，2016年8月以后與工藝變更相關(guān)的補充申請共74條。74條基本都是不改變產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更提出備案申請,。
備案機構(gòu)方面,，73條屬于重慶市食品藥品監(jiān)督管理局，1條屬于陜西省食品藥品監(jiān)督管理局,。重慶的工藝變更補充申請備案數(shù)之所以排名第一,，是因為2016年3月重慶發(fā)布了《重慶市食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強藥品生產(chǎn)工藝及處方清理工作的補充通知》（渝食藥監(jiān)藥生產(chǎn)[2016]14號）。藥品生產(chǎn)企業(yè)提出無質(zhì)量差別的變更申請后,，經(jīng)重慶市藥品技術(shù)審評認(rèn)證中心對申報資料審定,，變更內(nèi)容不影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，才能予以備案,。
生產(chǎn)企業(yè)方面肯定也是重慶的企業(yè)包攬前三,。福安藥業(yè)（含慶余堂制藥）受理號數(shù)最多，有37個,；其次是天圣制藥,，32個，重慶賽維藥業(yè)有限公司以2個排第三,。
藥品分類方面,，化學(xué)藥品72條工藝變更，生物制品和中藥各1條,?；瘜W(xué)藥品變更的產(chǎn)品以抗生素的注射液和原料藥為主。生物制品變更工藝的是酪酸梭菌活菌膠囊，中藥則是薏辛除濕止痛膠囊,。
小結(jié)<<<
從重慶的數(shù)據(jù)可推測,，各企業(yè)對工藝變更的申報主要為“不改變產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變的備案補充申請”，預(yù)計一些工藝技術(shù)較成熟的注射劑會較容易獲批備案,。
2016年臨床自查核查以來,，大批量的申報被撤回，個別企業(yè)對于工藝核對的申報有點草木皆兵,，生怕被秋后算賬,。畢竟臨床自查核查對企業(yè)來說，屬于新產(chǎn)品開發(fā)受挫,；一致性評價則可視為產(chǎn)品在醫(yī)療機構(gòu)采購渠道受限,；工藝核對對于企業(yè)來說可謂生存之戰(zhàn)，一旦飛檢不能通過,，原有的產(chǎn)品可能被停產(chǎn)做工藝變更研究,，GMP資質(zhì)還有被取消的風(fēng)險，企業(yè)豈能不重視,？
隨著工藝變更指導(dǎo)原則全部發(fā)布,，為CFDA飛檢提供了理論依據(jù)。各生產(chǎn)企業(yè)要盡快開展工藝變更的研究了,。
如此,，三類藥品的工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則有望在2017年全部發(fā)布完畢,。而隨著工藝變更指導(dǎo)原則全部發(fā)布，CFDA飛檢就有了理論依據(jù),。工藝核對的飛檢,，對于企業(yè)來說關(guān)乎生存，因此各生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡快開展工藝變更研究,。
工藝變更飛檢已經(jīng)開始
2016年8月9日,，CFDA公開征求《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）》的意見，原定于2016年9月10日修改意見征集完畢,，藥品生產(chǎn)企業(yè)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門,。省級食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)對企業(yè)自查情況進(jìn)行匯總，填寫自查情況匯總表并于2016年11月1日前上報食品藥品監(jiān)管總局,。
按征求意見稿,，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗證、實際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致的提交補充申請等相關(guān)工作,，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)于2017年12月31日前完成上述工作,；未按時完成的，2017年6月30日停止生產(chǎn),。
此外,，2016年11月1日起，CFDA會組織專家對藥品生產(chǎn)企業(yè)針對生產(chǎn)工藝開展飛檢,。如表1所示,，2016年12月CFDA在飛檢時就已經(jīng)開始檢查工藝了。
以2016年12月9-11日接受飛檢的四川高原明珠制藥有限公司為例,，CFDA公告該企業(yè)復(fù)方板藍(lán)根顆粒生產(chǎn)批量由5萬袋變更為48萬袋,，提取設(shè)備變更前使用1個提取罐，目前使用4個提取罐生產(chǎn),，未進(jìn)行變更控制,，且未對變更的批量進(jìn)行風(fēng)險評估和工藝驗證。由此可見,，工藝變更已經(jīng)是CFDA的飛檢項目內(nèi)容之一了,。
中藥“正式稿”九個不同細(xì)節(jié)
2017年3月,，CDE網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見（簡稱“征求意見稿”，下同）的通知,。咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2對“征求意見稿”與剛剛發(fā)布的“正式稿”進(jìn)行比較,，發(fā)現(xiàn)主要有以下9個細(xì)節(jié)變更。
1 申請人對已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開展研究,，“征求意見稿”中的“并向藥品監(jiān)督管理部門提出補充申請”字眼被刪去,。
2 認(rèn)可工藝變更往更好的質(zhì)量方向提升?！罢礁濉币蟆盁o論何種類別的變更,，都不應(yīng)對藥品的安全性、有效性發(fā)生負(fù)面影響”,，“征求意見稿”原文是“不允許安全性,、有效性發(fā)生明顯改變”。
3 中藥生產(chǎn)工藝變更研究的質(zhì)量方法舉例,，除了“征求意見稿”提到的指紋圖譜（特征圖譜）和溶出度檢查以外,，“正式稿”增加生物活性檢測。中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅰ類變更的“質(zhì)量對比研究”中,，“正式稿”也增加了生物活性檢測,。
4 研究驗證樣品從“中試以上規(guī)模”改為“能夠代表生產(chǎn)實際情況的”,，中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅰ類變更中對“中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)”的要求也從“提供3批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)”改為“提供3批能夠代表生產(chǎn)實際情況的中試研究數(shù)據(jù)”,。
這基本與目前注冊法規(guī)大趨勢一致，例如新化學(xué)藥分類注冊資料要求生產(chǎn)工藝以目前生產(chǎn)的最大批量,。
5 藥材前處理變更分類的Ⅰ類變更刪除了“不含熱敏性,、揮發(fā)性成分的藥材或原粉增加瞬間高溫滅菌處理步驟”。
6 提取純化的變更分類的Ⅰ類變更中的“藥液靜置,、過濾”改為離心,；藥液中的“固形物含量不變”改為“藥液靜置”，過濾改為離心（或離心改為藥液靜置,、過濾）,；藥液中的“固形物及指標(biāo)成份含量不變”，“正式稿”對指標(biāo)含量的變化有要求,。
成型工藝變更分類的Ⅰ類變更,，對于增加藥液普通過濾工序，或者變更藥液普通過濾的濾材材質(zhì),、孔徑及過濾次數(shù)等工序,，“正式稿”也新增要求“相關(guān)檢測及固形物、指標(biāo)成份含量等不變”。
7 成型工藝變更分類的Ⅲ類變更,，“正式稿”將“對藥物理化性質(zhì)等有明顯影響的成型工藝方法的改變”改為“對藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變”,，更關(guān)注藥物動力學(xué)相關(guān)內(nèi)容。
8 成型工藝變更分類的Ⅲ類變更中,，“正式稿”刪去“緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更”。
中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅲ類變更方面,，刪去“緩釋/控釋制劑變更輔料屬于Ⅲ類變更者,，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料”和“外用制劑變更輔料屬于Ⅲ類變更者，需要提供制劑非臨床安全性研究資料”兩項內(nèi)容,。
9 中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅱ類變更方面,，臨床試驗或生物等效性研究比較資料正式稿刪去“其中臨床試驗研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的,，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對”的臨床試驗限制,。
哪些企業(yè)進(jìn)行工藝變更備案？
咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2分析藥品注冊補充申請備案情況公示數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),，截至2017年9月13日,，2016年8月以后與工藝變更相關(guān)的補充申請共74條。74條基本都是不改變產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更提出備案申請,。
備案機構(gòu)方面,，73條屬于重慶市食品藥品監(jiān)督管理局，1條屬于陜西省食品藥品監(jiān)督管理局,。重慶的工藝變更補充申請備案數(shù)之所以排名第一,，是因為2016年3月重慶發(fā)布了《重慶市食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強藥品生產(chǎn)工藝及處方清理工作的補充通知》（渝食藥監(jiān)藥生產(chǎn)[2016]14號）。藥品生產(chǎn)企業(yè)提出無質(zhì)量差別的變更申請后,，經(jīng)重慶市藥品技術(shù)審評認(rèn)證中心對申報資料審定,，變更內(nèi)容不影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，才能予以備案,。
生產(chǎn)企業(yè)方面肯定也是重慶的企業(yè)包攬前三,。福安藥業(yè)（含慶余堂制藥）受理號數(shù)最多，有37個,；其次是天圣制藥,，32個，重慶賽維藥業(yè)有限公司以2個排第三,。
藥品分類方面,，化學(xué)藥品72條工藝變更，生物制品和中藥各1條,?；瘜W(xué)藥品變更的產(chǎn)品以抗生素的注射液和原料藥為主。生物制品變更工藝的是酪酸梭菌活菌膠囊，中藥則是薏辛除濕止痛膠囊,。
小結(jié)<<<
從重慶的數(shù)據(jù)可推測,，各企業(yè)對工藝變更的申報主要為“不改變產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變的備案補充申請”，預(yù)計一些工藝技術(shù)較成熟的注射劑會較容易獲批備案,。
2016年臨床自查核查以來,，大批量的申報被撤回，個別企業(yè)對于工藝核對的申報有點草木皆兵,，生怕被秋后算賬,。畢竟臨床自查核查對企業(yè)來說，屬于新產(chǎn)品開發(fā)受挫,；一致性評價則可視為產(chǎn)品在醫(yī)療機構(gòu)采購渠道受限,；工藝核對對于企業(yè)來說可謂生存之戰(zhàn)，一旦飛檢不能通過,，原有的產(chǎn)品可能被停產(chǎn)做工藝變更研究,，GMP資質(zhì)還有被取消的風(fēng)險，企業(yè)豈能不重視,？
隨著工藝變更指導(dǎo)原則全部發(fā)布,，為CFDA飛檢提供了理論依據(jù)。各生產(chǎn)企業(yè)要盡快開展工藝變更的研究了,。
