賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員正在患復(fù)發(fā)性卵巢癌,、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌的病人身上測(cè)試一種個(gè)性化的樹突狀細(xì)胞疫苗--這組病人通常很少有可治療的方案?，F(xiàn)在，他們表明已經(jīng)能夠縮短這種抗癌疫苗的生產(chǎn)時(shí)間,，從而降低了生產(chǎn)所需的費(fèi)用但仍可以獲得強(qiáng)有力的樹突狀細(xì)胞,，對(duì)這些腫瘤患者及其他各種類型的腫瘤患者來說，這無疑是非常有利的,。研究數(shù)據(jù)發(fā)表于12月的PLoS ONE期刊上,。
"對(duì)于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，我們感到非常興奮",，資深學(xué)者George Coukos博士說,，他領(lǐng)導(dǎo)著賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心下屬的卵巢癌研究中心,。"我們的研究工作表明，這些樹突狀細(xì)胞可以以一個(gè)合理的成本來生產(chǎn)以及在加入患者腫瘤提取物后仍保持它們的活力",。這是一個(gè)非常個(gè)性化的免疫療法,，可以很容易的被用于大多數(shù)卵巢癌患者開展手術(shù)移除腫瘤。
癌癥研究員們很早就預(yù)測(cè)到,，用于刺激患者自身免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的疫苗,，應(yīng)該也能夠控制病情。樹突狀細(xì)胞的使用在免疫治療中尤其具有潛力,，特別是對(duì)于小的腫瘤或處于緩解期的病人,。在卵巢癌中，這種情況通常是可能通過外科手術(shù)和常規(guī)的化療達(dá)到,。從這一點(diǎn)上,，樹突狀細(xì)胞呈遞腫瘤抗原，并用一種微生物提取物（內(nèi)毒素）和細(xì)胞因子恰當(dāng)?shù)募せ詈?，這些樹突狀細(xì)胞就能夠調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞,，抑制腫瘤的發(fā)展。
Penn先前的工作表面,，培養(yǎng)超過2天的樹突狀疫苗能夠縮小浸潤(rùn)前的乳腺癌,，當(dāng)一個(gè)單一的抗原蛋白與這些樹突狀細(xì)胞合用時(shí)。然而,，用整個(gè)腫瘤碎片制備的樹突狀細(xì)胞疫苗--預(yù)想的可能比單一抗原功效更強(qiáng)大--以前在培養(yǎng)池中需要7天才能成熟,。Coukos和其同事們報(bào)道稱，在臨床前試驗(yàn)中,，暴露于整個(gè)腫瘤碎片（稱為腫瘤裂解物）的樹突狀細(xì)胞,，培養(yǎng)4天的和培養(yǎng)7天的一樣強(qiáng)勁有效。
為了確定較短的成熟期是否可能,，研究小組從卵巢癌患者及健康志愿者身上分離了外周血單核細(xì)胞,，它是白細(xì)胞的一種。使用已建立的臨床級(jí)協(xié)議,，研究小組誘導(dǎo)這些細(xì)胞分化成未成熟的樹突狀細(xì)胞,，然后把它們暴露于整個(gè)腫瘤裂解物中培養(yǎng)2天、4天及7天,。
在比較細(xì)胞表面的蛋白標(biāo)記時(shí),，他們發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)2天時(shí)，大部分的樹突狀細(xì)胞仍然是不成熟的,，而培養(yǎng)4天的樹突狀細(xì)胞大部分都已成熟,。這種差別，作者解釋到，意味著培養(yǎng)4天的細(xì)胞已經(jīng)具備了處理和呈遞整個(gè)腫瘤裂解物中的蛋白和抗原的能力,。相反,，培養(yǎng)2天的未成熟細(xì)胞僅能呈遞一種抗原在它們的表面，不具備處理更大更復(fù)雜的蛋白混合物的能力,，就像整個(gè)腫瘤裂解物中的那些蛋白質(zhì)一樣,。研究小組發(fā)現(xiàn)，在腫瘤裂解物中暴露4天的樹突狀細(xì)胞在試管試驗(yàn)中同時(shí)誘導(dǎo)了患者和健康志愿者的T細(xì)胞反應(yīng),，這與培養(yǎng)7天的樹突狀細(xì)胞所觸發(fā)的反應(yīng)類似,。
"鑒于基于整個(gè)腫瘤裂解物為抗原制備的癌癥疫苗的整體優(yōu)越性能，及基于樹突狀細(xì)胞的疫苗的整體優(yōu)勢(shì),，我們的結(jié)果為快速開發(fā)強(qiáng)有力的,、高度免疫原性的疫苗用于治療多種腫瘤提供了重要的臨床前數(shù)據(jù)"，卵巢癌研究中心的博士后研究員Cheryl Lai-lai說,。
更多有關(guān)疫苗臨床實(shí)驗(yàn)的信息見clinicaltrials.gov。該信息由賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供,。（生物谷bioon.com）
doi:10.1371/journal.pone.0028732
PMC:
PMID:
Day-4 Myeloid Dendritic Cells Pulsed with Whole Tumor Lysate Are Highly Immunogenic and Elicit Potent Anti-Tumor Responses
Cheryl Lai-Lai Chiang, Andrea R. Hagemann, Rachel Leskowitz, Rosemarie Mick, Thomas Garrabrant, Brian J. Czerniecki, Lana E. Kandalaft, Daniel J. Powell Jr., George Coukos*
“Day-7” myeloid DCs are commonly used in the clinic. However, there is a strong need to develop DCs faster that have the same potent immunostimulatory capacity as “Day-7” myeloid DCs and at the same time minimizing time, labor and cost of DC preparations. Although “2 days” DCs can elicit peptide-specific responses, they have not been demonstrated to engulf, process and present complex whole tumor lysates, which could be more convenient and personalized source of tumor antigens than defined peptides. In this preclinical study, we evaluated the T-cell stimulatory capacity of Day-2, Day-4, and Day-7 cultured monocyte-derived DCs loaded with SKOV3 cell whole lysate prepared by freeze-thaw or by UVB-irradiation followed by freeze-thaw, and matured with lipopolysaccharide (LPS) and interferon (IFN)-gamma. DCs were evaluated for antigen uptake, and following maturation with LPS and IFN-gamma, DCs were assessed for expression of CD80, CD40, CD86, ICAM-1 and CCR7, production of IL-12p70 and IP-10, and induction of tumor-specific T-cell responses. Day-4 and Day-7 DCs exhibited similar phagocytic abilities, which were superior to Day-2 DCs. Mature Day-7 DCs expressed the highest CD40 and ICAM-1, but mature Day-4 DCs produced the most IL-12p70 and IP-10. Importantly, Day-4 and Day-7 DCs derived from ovarian cancer patients stimulated equally strongly tumor-specific T-cell responses. This is the first study demonstrating the highly immunogenic and strong T-cell stimulatory properties of Day-4 myeloid DCs, and provided important preclinical data for rapid development of potent whole tumor lysate-loaded DC vaccines that are applicable to many tumor types.
