墨爾本的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了可以抑制細胞生長的遺傳缺陷,這個遺傳缺陷還可以迫使細胞進入躲避死亡的生存狀態(tài).這個發(fā)現(xiàn)揭示了控制細胞快速分裂的重要機制,有可能導致癌癥等疾病的新的治療手段的產生.
該發(fā)現(xiàn)是由副教授瓊Joan Heath,Yeliz Boglev博士及其路德維希癌癥研究機構的同事共同完成的. Peter MacCallum 癌癥研究中心的Dr Kate Hannan,Rick Pearson與Ross Hannon 副教授亦參與了該項研究.
Joan Heath副教授稱,她們的研究小組在研究斑馬魚胚胎發(fā)育過程中抑制細胞快速生長的基因突變時發(fā)現(xiàn)了這一結果.
“斑馬魚胚胎為我們提供了一個良好的實驗室研究模型,因為它們是透明的,使得我們可以通過顯微鏡觀察和跟蹤活體動物體內快速生長的器官發(fā)育過程.甚至,在斑馬魚內控制組織發(fā)育的基因與人類的是相同的,這些基因經常會被癌細胞利用.”
“我們發(fā)現(xiàn),pwp2h基因的突變導致其編碼的蛋白在核糖體內發(fā)生錯誤的組裝,抑制細胞分裂.”Heath說.“有趣的是,在核糖體上蛋白組裝失敗的這些細胞并沒有死亡.相反地,這些細胞開啟了另一個叫做自噬的生存機制,通過消化自身內部的組件來獲取營養(yǎng).”
核糖體是細胞內蛋白質合成的分子機器,對細胞的生長及分裂具有重要的作用.目前,以抑制核糖體合成蛋白為主要目的的療法成為研究熱點,以期能抑制癌細胞的分裂.
“我們的研究對這類型的癌癥治療方法的開發(fā)具有深遠的意義.” Heath說,“我們的研究結果表明,當核糖體的蛋白合成功能受到抑制時,細胞就會停止分裂,但是出乎我們意料的是,這些細胞啟動了另一種生存機制.如果一個抗癌療法會無意中促使癌細胞通過自噬來獲得生存機會,這是不可取的.然而,我們在斑馬魚研究中的發(fā)現(xiàn)表明如果核糖體的蛋白合成功能受到抑制,與此同時,自噬也會受到抑制,細胞將會快速死亡.核糖體抑制劑與自噬抑制劑的同時使用有可能成為有效的抗癌療法.”Heath說.
Heath的研究小組正在繼續(xù)這方面的研究,檢測在斑馬魚體內可以對細胞生長及分裂產生影響的其它遺傳突變.“我們已經鑒定到一系列的可以加速細胞分裂的生理過程,下一步工作計劃就是測試它們能否成為抗癌療法的新靶標.”（生物谷Bioon.com）
DOI:10.1371/journal.pgen.1003279
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PMID:
Autophagy Induction Is a Tor- and Tp53-Independent Cell Survival Response in a Zebrafish Model of Disrupted Ribosome Biogenesis
Yeliz Boglev,Andrew P. Badrock,Andrew J. Trotter,Qian Du,Elsbeth J. Richardson,Adam C. Parslow,Sebastian J. Markmiller,Nathan E. Hall,Tanya A. de Jong-Curtain,Annie Y. Ng,Heather Verkade,Elke A. Ober,Holly A. Field,Joan K. Heath
Ribosome biogenesis underpins cell growth and division. Disruptions in ribosome biogenesis and translation initiation are deleterious to development and underlie a spectrum of diseases known collectively as ribosomopathies. Here, we describe a novel zebrafish mutant, titania (ttis450), which harbours a recessive lethal mutation in pwp2h, a gene encoding a protein component of the small subunit processome. The biochemical impacts of this lesion are decreased production of mature 18S rRNA molecules, activation of Tp53, and impaired ribosome biogenesis. In ttis450, the growth of the endodermal organs, eyes, brain, and craniofacial structures is severely arrested and autophagy is up-regulated, allowing intestinal epithelial cells to evade cell death. Inhibiting autophagy in ttis450 larvae markedly reduces their lifespan. Somewhat surprisingly, autophagy induction in ttis450 larvae is independent of the state of the Tor pathway and proceeds unabated in Tp53-mutant larvae. These data demonstrate that autophagy is a survival mechanism invoked in response to ribosomal stress. This response may be of relevance to therapeutic strategies aimed at killing cancer cells by targeting ribosome biogenesis. In certain contexts, these treatments may promote autophagy and contribute to cancer cells evading cell death.
