2012年10月17日 訊 /生物谷BIOON/ --用來阻止移植物排斥的藥物雷帕霉素(rapamycin)可能能夠延緩諸如阿爾茨海默病和帕金森病之類的神經(jīng)退化性疾病的發(fā)作,。這是刊登在Nature期刊上的一項研究的主要結(jié)論,。這項研究是由來自西班牙貝爾維治生物醫(yī)學研究院和意大利的里雅斯特大學國際高等研究學院的研究人員共同完成的,。
5年前,，貝爾維治生物醫(yī)學研究院神經(jīng)病理學小組負責人Isidro Ferrer博士和來自的里雅斯特大學國際高等研究學院的研究人員開始合作開展研究,。當時他們觀察到帕金森病人缺乏UCHL1蛋白,，不過在那時,，他們不知道導(dǎo)致這種缺乏的機制是什么,。為此,，他們重點研究多巴胺能神經(jīng)元如何參與帕金森病產(chǎn)生,。
最為常見的假設(shè)是DNA序列片段通過mRNA分子編碼一種蛋白。與這種假設(shè)相反的是,，研究人員發(fā)現(xiàn)它反向發(fā)生作用,。他們發(fā)現(xiàn)這種蛋白與它的鏡像蛋白(mirror protein)存在平衡：這兩種蛋白具有相反的構(gòu)象，而且它們彼此是相互控制著的,。如果鏡像蛋白位于細胞核中,，那么它不與這種蛋白相互租用，但是如果它在細胞質(zhì)中,，那么它們彼此之間發(fā)生相互作用,。
就帕金森病而言，蛋白UCHL1的水平似乎下降了，并且它的鏡像蛋白也位于細胞核和細胞質(zhì)中,。因此,，研究人員尋求一種方法從細胞核中提取出鏡像蛋白，讓它與原始的UCHL1蛋白相互作用,。他們發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能夠?qū)⑦@些鏡像蛋白從細胞核中提取出來,。這種藥物允許這兩種蛋白---UCHL1蛋白和它的鏡像蛋白---在細胞質(zhì)中結(jié)合在一起，從而可能校正帕金森病中發(fā)生的錯誤,。
這項體外研究描述了一種新的未知機制,。UCHL1鏡像蛋白必須而且應(yīng)當在細胞核中積累起來、逃離細胞質(zhì),，并與UCHL1蛋白結(jié)合在一起,。這兩種蛋白的結(jié)合讓這個系統(tǒng)能夠運轉(zhuǎn)起來。
Isidro Ferrer說,，“雷帕霉素不能治愈帕金森病,，但是它可能延緩諸如阿爾茨海默病和帕金森病之類的神經(jīng)退化性疾病的發(fā)作。雷帕霉素能夠保護和延緩這些疾病的起始,。它能夠完成治療,，但是它應(yīng)當與其他現(xiàn)存的治療方法結(jié)合起來進行治療。”(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1038/nature11508
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Long non-coding antisense RNA controls Uchl1 translation through an embedded SINEB2 repeat
Claudia Carrieri,1, 11 Laura Cimatti,1, 11 Marta Biagioli,1, 2 Anne Beugnet,3 Silvia Zucchelli,1, 2 Stefania Fedele,1 Elisa Pesce,3 Isidre Ferrer,4 Licio Collavin,5, 6 Claudio Santoro,7 Alistair R. R. Forrest,8 Piero Carninci,8 Stefano Biffo,3, 9 Elia Stupka10 & Stefano Gustincich
Most of the mammalian genome is transcribed. This generates a vast repertoire of transcripts that includes protein-coding messenger RNAs, long non-coding RNAs (lncRNAs) and repetitive sequences, such as SINEs (short interspersed nuclear elements). A large percentage of ncRNAs are nuclear-enriched with unknown function. Antisense lncRNAs may form sense–antisense pairs by pairing with a protein-coding gene on the opposite strand to regulate epigenetic silencing, transcription and mRNA stability. Here we identify a nuclear-enriched lncRNA antisense to mouse ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (Uchl1), a gene involved in brain function and neurodegenerative diseases11. Antisense Uchl1 increases UCHL1 protein synthesis at a post-transcriptional level, hereby identifying a new functional class of lncRNAs. Antisense Uchl1 activity depends on the presence of a 5′ overlapping sequence and an embedded inverted SINEB2 element. These features are shared by other natural antisense transcripts and can confer regulatory activity to an artificial antisense to green fluorescent protein. Antisense Uchl1 function is under the control of stress signalling pathways, as mTORC1 inhibition by rapamycin causes an increase in UCHL1 protein that is associated to the shuttling of antisense Uchl1 RNA from the nucleus to the cytoplasm. Antisense Uchl1 RNA is then required for the association of the overlapping sense protein-coding mRNA to active polysomes for translation. These data reveal another layer of gene expression control at the post-transcriptional level.
