新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 免疫學(xué)教研室 黃艷 編譯

在器官淋巴組織里,，當(dāng)帶有抗原的樹突狀細(xì)胞遇到抗原特異性T淋巴細(xì)胞時(shí),，免疫反應(yīng)就開始了,，樹突狀細(xì)胞必須把信息傳遞給T細(xì)胞，免疫反應(yīng)才進(jìn)一步進(jìn)行,。我們要討論的是DC-T作用的動(dòng)力和T細(xì)胞差異的機(jī)制是如何使信息傳遞變得不確定,，這導(dǎo)致產(chǎn)生了不同的效應(yīng)細(xì)胞和轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞,，它們?cè)诿庖弑Ｗo(hù),、免疫調(diào)節(jié)和免疫記憶方面發(fā)揮不同的作用。
T淋巴細(xì)胞通過(guò)TCR識(shí)別表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞表面的MHC復(fù)合體,，從而使T細(xì)胞增殖,、分化為不同的免疫效應(yīng)細(xì)胞。CD41T淋巴細(xì)胞能分化為TH1和TH2細(xì)胞,，它們產(chǎn)生不同類型的細(xì)胞因子（IFN-γ或IL-4,、IL-5、IL-13）,，并且調(diào)節(jié)從細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外路徑的保護(hù),；CD81T淋巴細(xì)胞分化成細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可以殺死病毒感染的細(xì)胞,；T細(xì)胞也可以分化成調(diào)節(jié)細(xì)胞,，比方說(shuō)，遷移至B細(xì)胞區(qū)的Th細(xì)胞可以輔助產(chǎn)生T細(xì)胞依賴性抗體反應(yīng),，而Ts細(xì)胞可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子下調(diào)免疫反應(yīng),；某些由最初的免疫耐受產(chǎn)生的T細(xì)胞能像記憶細(xì)胞一樣存活很多年，再次遇到抗原時(shí),，他們能引起迅速的保護(hù)作用并產(chǎn)生更快更有效的反應(yīng),。當(dāng)裸T細(xì)胞遇到帶有抗原的樹突狀細(xì)胞（DCs，一種專業(yè)的抗原提呈細(xì)胞）時(shí),，T細(xì)胞反應(yīng)能在二級(jí)淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)發(fā)生,。有越來(lái)越多的證據(jù)表明：需要產(chǎn)生不同免疫反應(yīng)的信息由DCs攜帶,，首先，我們討論DCs如何分類,、組裝信息,，然后，我們思考T細(xì)胞如何識(shí)別這些信息,，產(chǎn)生不同類型的T細(xì)胞（中間的,、效應(yīng)的）?？傊?，我們展示的是一個(gè)DC對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)控制的完整的例子。

樹突狀細(xì)胞：為T淋巴細(xì)胞傳遞信息的工具
不成熟的DCs分散在所有非淋巴組織中,，遇到危險(xiǎn)信號(hào)如病原菌,、炎性因子或變異細(xì)胞時(shí)，DCs遷移至二級(jí)淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)并且捕捉抗原,、表達(dá)抗原,、傳遞抗原，在這個(gè)過(guò)程中,，伴隨著DC的成熟,，它們還裝配肽-MHC復(fù)合體，下調(diào)共同刺激分子和復(fù)雜的細(xì)胞因子,，這就在淋巴結(jié)里產(chǎn)生了傳遞給T細(xì)胞的信息,。
不成熟的DCs有效地捕捉外源性抗原，然后表達(dá)抗原肽和新合成的MHCⅡ類分子結(jié)合,，成熟的DCs不能進(jìn)行抗原捕捉和MHCⅡ類分子合成,，細(xì)胞表面新合成的復(fù)合體分子獲得了相當(dāng)長(zhǎng)的半衰期，超過(guò)100個(gè)小時(shí),，這種機(jī)制使DCs能保持肽-MHCⅡ類復(fù)合體幾天,，因此感染器官的抗原的表達(dá)形式促進(jìn)了DCs的成熟。DCs加工表達(dá)肽-MHCⅠ類分子,，它的有效期比較短只有10個(gè)小時(shí),，因此它們的表達(dá)依賴于Ⅰ類分子的持續(xù)合成和內(nèi)源性抗原的持續(xù)加載。一些抗原（和病原菌）可以直接到達(dá)淋巴結(jié),，或通過(guò)淋巴到達(dá)淋巴結(jié),，或通過(guò)遷移的DCs死亡時(shí)直接被釋放入淋巴結(jié)。在上述途徑中,，定居在淋巴結(jié)里的DCs比遷移的DCs捕捉,、加工、表達(dá)抗原會(huì)有更多的形式。
成熟之后,，DCs快速上調(diào)B-1和B-2,，通過(guò)結(jié)合裸T細(xì)胞表面的CD28，B-1和B-2擴(kuò)大了TCR信號(hào),，并方便了T細(xì)胞活動(dòng)的最初階段,，在后來(lái)，它們還可以調(diào)節(jié)TH1和TH2,，通過(guò)結(jié)合CTLA-4直接下調(diào)T細(xì)胞反應(yīng),，或通過(guò)增加調(diào)節(jié)T細(xì)胞而下調(diào)T細(xì)胞反應(yīng)。成熟的DCs也表達(dá)4-1BBL,，它們共同刺激CD81T細(xì)胞,，DCs上調(diào)OX40L，大大促進(jìn)了TH細(xì)胞的分化,。ICOS,，一種被激活的T細(xì)胞表達(dá)的一種受體，共同刺激IL10的產(chǎn)生,，但是ICOS的表達(dá)上調(diào)是否是被成熟DCs的特別刺激引起還不是很清楚,。DCs可能是IL12產(chǎn)生的最重要的源泉，IL12可導(dǎo)致產(chǎn)生TH1,，DCs產(chǎn)生IL12被成熟刺激因子所控制,，被環(huán)境因素控制，也被來(lái)自于T細(xì)胞 的反饋信息控制,，并且,，IL12的產(chǎn)生被IFN-γ,，被PGE2抑制,，最后，激活的記憶T細(xì)胞通過(guò)CD40L的結(jié)合可以增加到達(dá)T細(xì)胞區(qū)的成熟DCs產(chǎn)生IL12的能力,。近來(lái)的研究表明IL12的生產(chǎn)受到緊張的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié),，DCs生產(chǎn)IL12僅在一個(gè)狹窄的時(shí)間范圍內(nèi)，即恰當(dāng)調(diào)節(jié)后8到14小時(shí),，并且在隨后的一段時(shí)間里對(duì)進(jìn)一步的刺激毫無(wú)反應(yīng),。除了IL12，DCs產(chǎn)生IL18和IFNa,，它們可以增加TH1的產(chǎn)生,，DCs也產(chǎn)生IL4，它可增加TH2的產(chǎn)生,，DCs還產(chǎn)生IL10,，它可下調(diào)T細(xì)胞反應(yīng)，盡管后來(lái)這些細(xì)胞因子據(jù)說(shuō)可以影響T細(xì)胞分化，但它們是否被成熟刺激物調(diào)節(jié)還不是很清楚,。成熟的DCs生命有限,，這影響了它們刺激T細(xì)胞的能力，有證據(jù)表明一旦DCs到達(dá)淋巴結(jié),，它們僅存活幾天,，并且在接觸抗原特異T細(xì)胞之后的48小時(shí)內(nèi)消失，然而,，這也表明表達(dá)RANK受體的激活T細(xì)胞能促使DCs表達(dá)RANK,，因此加強(qiáng)了它們的結(jié)合，DCs的存活時(shí)間是一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題,。
另外,，B細(xì)胞激活的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞甚至纖維母細(xì)胞也可以提呈抗原這些細(xì)胞可以通過(guò)擴(kuò)大前T細(xì)胞,，因而調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng),。總之,，遷移的DCs可以傳遞信息,，轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)，在它們的存活時(shí)間里,，根據(jù)抗原的特異和質(zhì)量,，調(diào)節(jié)共同刺激分子和細(xì)胞因子的分化和作用。因此,，在DCs攜帶信息的作用下,，它們導(dǎo)致了T細(xì)胞不同的分化。下面我們討論T細(xì)胞是如何接受這些信息的,。

T細(xì)胞激活和分化過(guò)程
TCR是控制抗原持續(xù)表達(dá)的機(jī)器,，只要T細(xì)胞接觸到APC它就不斷地促使T細(xì)胞上面的信號(hào)持續(xù)表達(dá)，但當(dāng)抗原被移開時(shí)它立即停止,。裸T細(xì)胞需要被刺激20個(gè)小時(shí),，這種高的激活上限是由于無(wú)效的信號(hào)傳導(dǎo)，在裸細(xì)胞,，CD28的占用使恢復(fù),，因此擴(kuò)大了信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，并更快到達(dá)激活上限,，還使低劑量的抗原也能引起,。相對(duì)于裸T細(xì)胞，效應(yīng)T細(xì)胞有一個(gè)低的激活上限,，因?yàn)樗鼈冃盘?hào)傳導(dǎo)是完全的,，缺乏CD28占據(jù)的短TCR刺激（30分鐘）也可以引起產(chǎn)生IFNγ，而CD81T細(xì)胞可以在甚至更短的刺激下產(chǎn)生細(xì)胞毒素。持續(xù)刺激T細(xì)胞可以引起激活誘導(dǎo)細(xì)胞的死亡,，CD28占據(jù)后分泌BcL-XL,，在某種程度上可以阻止這一死亡過(guò)程。在第一輪有絲分裂后,，激活T細(xì)胞分開,，10小時(shí)后，細(xì)胞總數(shù)大大增加,。在持續(xù)的TCR和細(xì)胞因子刺激下,，T細(xì)胞不斷分化并獲得產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子的能力，如IL12和IL4分別促使產(chǎn)生TH1和TH2,，T細(xì)胞還具有特異轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和細(xì)胞因子基因的變化。

成熟DCs傳遞信息給裸T細(xì)胞的功能
在刺激因子如病原菌,、炎性因子,、變異細(xì)胞的作用下，定居在組織的不成熟DCs被誘導(dǎo)成熟,，并遷移至淋巴結(jié)，此成熟過(guò)程可被裸T細(xì)胞加強(qiáng),，DCs成熟導(dǎo)致了T細(xì)胞信息的裝配,。這個(gè)過(guò)程相對(duì)來(lái)說(shuō)效率不高,，因?yàn)樵谥貜?fù)刺激下TH1和TH2相對(duì)平衡穩(wěn)定。在T細(xì)胞分化過(guò)程中,，效應(yīng)功能和轉(zhuǎn)運(yùn)能力同時(shí)被調(diào)節(jié),。裸T細(xì)胞通過(guò)二級(jí)淋巴器官轉(zhuǎn)運(yùn)，而效應(yīng)和記憶T細(xì)胞必須遷移到外周組織才能完成它們的功能：裸T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子受體CCR7,，通過(guò)高內(nèi)皮小靜脈進(jìn)入淋巴結(jié),，定居在T細(xì)胞區(qū)，表達(dá)SLC和ELC,；效應(yīng)TH1和TH2細(xì)胞缺乏CCR7,，它們部分表達(dá)針對(duì)炎性細(xì)胞因子的受體，遷移到發(fā)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)的地區(qū),。在缺乏抗原時(shí),，T細(xì)胞的存活能力是它分化的一個(gè)重要條件，裸T細(xì)胞的存活需要持續(xù)接觸自身MHC分子，在首次免疫反應(yīng)后作為記憶細(xì)胞存活下來(lái)的抗原負(fù)載T細(xì)胞可被細(xì)胞因子調(diào)節(jié)反應(yīng)過(guò)程,，例如,，記憶性CD81T細(xì)胞被IL15加強(qiáng)，被IL2抑制,。細(xì)胞因子對(duì)存活記憶CD41T細(xì)胞的作用還沒有被證明,。對(duì)CD41和CD81T細(xì)胞的分化來(lái)說(shuō)，細(xì)胞因子的獲得是一個(gè)關(guān)鍵因素,?？傊琓CR刺激在T細(xì)胞命運(yùn)中是個(gè)重要的因素,，因?yàn)樗鼘?dǎo)致細(xì)胞增殖,，控制細(xì)胞分化，促使激活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,。

線形T細(xì)胞分化：最終反應(yīng)和中間反應(yīng)
TH1或TH2的分化并不是T細(xì)胞激活的唯一結(jié)果,，即使在最強(qiáng)的作用下也僅有一部分T細(xì)胞獲得效應(yīng)功能和組織歸屬能力，剩下的T細(xì)胞不分化保留著淋巴結(jié)歸屬能力,，另外,，在TGFb作用下或TCR刺激下裸T細(xì)胞不分化也能被激活、增殖,。不分化T細(xì)胞能被IL2激活甚至增殖,，當(dāng)再次被刺激后保持著分化為TH1和TH2的能力，不分化T細(xì)胞在TGFb作用下或TCR刺激下保持著CCR7的表達(dá)并遷移至二級(jí)淋巴器官的T細(xì)胞區(qū),。T細(xì)胞分化的低效主要是兩個(gè)原因：T細(xì)胞相互作用低進(jìn)程和T細(xì)胞分化過(guò)程的隨機(jī),。一個(gè)被刺激的T細(xì)胞克隆可以被看作獲得不同刺激水平的反應(yīng)單位，因此有不同的分化上限,，對(duì)每一個(gè)克隆來(lái)說(shuō),，它的命運(yùn)可以被看作一個(gè)線形分化的模型。依賴TCR和細(xì)胞因子,，T細(xì)胞超過(guò)了分化上限,。在同一個(gè)或不同克隆中，每一個(gè)細(xì)胞獲得刺激的能力被TCR和其它細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)所限制,，表達(dá)低限制性的細(xì)胞將獲得低水平的刺激,，上調(diào)成熟DCs產(chǎn)生的細(xì)胞因子受體可以增強(qiáng)T細(xì)胞獲得刺激的能力。盡管TH1和TH2細(xì)胞的終末分化被普遍關(guān)注,，不分化T細(xì)胞在免疫過(guò)程中也很重要,。我們認(rèn)為在第一次反應(yīng)時(shí)中間細(xì)胞存活在部分分化狀態(tài)如記憶細(xì)胞，僅在第二次反應(yīng)時(shí)才完成分化過(guò)程,；我們也認(rèn)為一些中間細(xì)胞可能具有特別的調(diào)節(jié)功能如輔助B細(xì)胞,、輔助T細(xì)胞,、調(diào)節(jié)表達(dá)；最后,，我們認(rèn)為未達(dá)到刺激上限時(shí)也可以有一些細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體,，但可能是無(wú)效的，這種分化可能誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受,。下面,，我們討論第一次免疫反應(yīng)的線形分化模型。

第一次反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)
當(dāng)誘導(dǎo)成功地理解了生物系統(tǒng),，初次免疫應(yīng)答DCs-T細(xì)胞相互作用的復(fù)雜性為免疫學(xué)提供了一個(gè)重要的機(jī)會(huì),。以下幾個(gè)方面增加了這種復(fù)雜性：①DCs的數(shù)量和每個(gè)細(xì)胞攜帶的信息量；②反應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量,；③T細(xì)胞對(duì)DCs的正負(fù)反作用,。缺乏病原菌時(shí)，遷移至淋巴結(jié)的DCs只有少數(shù)攜帶低水平的組織抗原,，并且較少被刺激,，它們可能被耐受DCs釋放并重新表達(dá)；相反,，在病原菌存在時(shí),，許多DCs持續(xù)到達(dá)受感染組織，再進(jìn)入淋巴結(jié)和T細(xì)胞反應(yīng),。實(shí)際上,，盡管一個(gè)DC可以激活一個(gè)裸T細(xì)胞，但它不可能持續(xù)刺激并使T細(xì)胞克隆,，只有持續(xù)的抗原攜帶DCs才可以持續(xù)地刺激T細(xì)胞,。
病原菌使DCs產(chǎn)生IL12的能力各不相同，那些能誘導(dǎo)產(chǎn)生IL12的將直接引起TH1反應(yīng),，因IL12的產(chǎn)生僅在DC成熟后,，所以激活的DCs必須持續(xù)遷移。一旦DCs停止被激活,，淋巴結(jié)里的DCs不再產(chǎn)生IL12,，將可能引起TH2反應(yīng)，即使對(duì)誘導(dǎo)產(chǎn)生高IL12的病原菌來(lái)說(shuō),，這種機(jī)制仍然存在,。相反,，當(dāng)炎癥因子,、霍亂毒素和PGE2等刺激物不能誘導(dǎo)或抑制IL12產(chǎn)生，將產(chǎn)生TH2反應(yīng),，這時(shí)，反應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生一些IL4,。激活的記憶T細(xì)胞識(shí)別加載在DCs上的抗原后,，可以通過(guò)CD40L分泌IL12，因此產(chǎn)生TH1反應(yīng),。初次可能對(duì)環(huán)境過(guò)敏因素產(chǎn)生慢的、低水平反應(yīng),，再次可能產(chǎn)生超敏反應(yīng)。因?yàn)門細(xì)胞受到刺激能力和分化過(guò)程不同,，所以一些T細(xì)胞將接受較少刺激，并保持在一種不被激活的中間狀態(tài),。在初次反應(yīng)的后期，攜帶抗原的DCs較少時(shí),，條件將利于產(chǎn)生不被激活的T細(xì)胞，另外,，抗原特異性裸T細(xì)胞比較稀少,，較慢才能進(jìn)入淋巴結(jié)。因此,，先進(jìn)入的比后進(jìn)入的T細(xì)胞將得到更長(zhǎng)更不同的刺激,，另外，T細(xì)胞刺激或抑制DCs的能力不同從而促進(jìn)或壓制其它T細(xì)胞的反應(yīng),。被激活的TH細(xì)胞表達(dá)CD40L不僅促進(jìn)IL12的產(chǎn)生,，而且促進(jìn)DCs輔助CD81T細(xì)胞,，在CTL對(duì)直接負(fù)載DCs的病毒反應(yīng)時(shí)不需要這種機(jī)制，而在CTL對(duì)微少的組織抗原或腫瘤抗原反應(yīng)時(shí)需要,。一些調(diào)節(jié)T細(xì)胞通過(guò)分泌TGFb,、IL10或直接接觸能抑制DC的功能，這些細(xì)胞產(chǎn)生在健康小鼠身上,，在口服免疫時(shí)也可出現(xiàn),，在被抗原刺激時(shí)也可出現(xiàn),。盡管有充分的證據(jù)證明它們確實(shí)存在，并在介導(dǎo)耐受時(shí)起重要作用,，但是要分離和保留這些細(xì)胞還是很困難的,。總之,，淋巴結(jié)里抗原攜帶DCs普遍存在,，并且當(dāng)DC再次進(jìn)入組織時(shí)它的密度、功能不斷變化,，可以被病原菌激活,，也可以被T細(xì)胞攜帶的負(fù)反饋信號(hào)抑制。

在免疫記憶和免疫調(diào)節(jié)中T細(xì)胞的相互作用
某種抗原特異性T細(xì)胞可以以激活和未激活的形式存在幾年,，并表現(xiàn)出兩種記憶T細(xì)胞亞型,。效應(yīng)記憶T細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ和IL4或保持前體形式，這些細(xì)胞缺乏淋巴結(jié)歸屬受體但具有進(jìn)入炎癥組織的受體,，因此它們可以在外周組織中發(fā)揮立即保護(hù)作用,；中心記憶T細(xì)胞主要產(chǎn)生IL2和IL10，這些細(xì)胞具有淋巴結(jié)歸屬受體CCR7和CD62L,，對(duì)TCR刺激這些細(xì)胞比裸細(xì)胞有更大的反應(yīng)性并能刺激DCs產(chǎn)生IL12,，另外再次遇到抗原時(shí)中心記憶T細(xì)胞能進(jìn)行不同的分化。在初次免疫應(yīng)答中這兩種記憶T細(xì)胞亞型像末端分化T細(xì)胞一樣持續(xù)存在,，但并不被激活,，目前還不是很清楚它們選擇存在的機(jī)制，可能由于共同刺激反作用因子的誘導(dǎo),，也可能由于高水平細(xì)胞因子和化學(xué)因子受體的誘導(dǎo),，歸屬受體的有無(wú)表明中心記憶T細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞可能有不同的位置，因此可能表現(xiàn)出不同的類型,。有趣的是,，細(xì)胞因子和自身MHC分子可能引導(dǎo)抗原自身緩慢增殖并引導(dǎo)中心記憶T細(xì)胞的分化，這種細(xì)胞可能在T淋巴細(xì)胞參與的慢性感染中起重要作用如獲得性免疫缺陷綜合征,。除了是繼發(fā)性免疫反應(yīng)的源泉,，中心記憶T 細(xì)胞還發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)免疫功能，如它們可以刺激抗原攜帶DCs,、輔助TH1和細(xì)胞毒反應(yīng),，它們還可以遷移至B細(xì)胞區(qū)輔助B細(xì)胞，另外,，至少部分調(diào)節(jié)T細(xì)胞屬于中心記憶T細(xì)胞亞型,，實(shí)際上產(chǎn)生IL10的細(xì)胞也屬于中心免疫細(xì)胞。分離這些調(diào)節(jié)T細(xì)胞失敗反映了這些細(xì)胞的不同和受再次刺激后特性的丟失,。

免疫反應(yīng)的彈性和剛性
DCs識(shí)別病原菌的能力表現(xiàn)出免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)體的彈性,，DCs遷移至二級(jí)淋巴器官,，在外周組織裝配信息，T細(xì)胞接受這些信息,，表現(xiàn)出不同的結(jié)果,。在簡(jiǎn)單的生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)一些基本特性被選擇保留,，如對(duì)細(xì)微不過(guò)于敏感,，在復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)這也可能發(fā)生，它們控制著免疫反應(yīng),，一個(gè)被保留的特性是在抗原集中的條件下反應(yīng)的能力很強(qiáng)且避免耗竭,。DC激活、T-DC相互作用的動(dòng)力學(xué),、線形分化模型代表了效應(yīng)細(xì)胞和中間反應(yīng)細(xì)胞,，中間反應(yīng)細(xì)胞在免疫記憶中起重要作用，還可能起調(diào)節(jié)作用如幫助,、抑制,、耐受。只有更好地掌握免疫反應(yīng)我們才能更好地理解這些細(xì)胞的特性,。