新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 免疫學(xué)教研室 黃艷 編譯

在器官淋巴組織里,，當(dāng)帶有抗原的樹突狀細(xì)胞遇到抗原特異性T淋巴細(xì)胞時，免疫反應(yīng)就開始了,，樹突狀細(xì)胞必須把信息傳遞給T細(xì)胞，免疫反應(yīng)才進一步進行。我們要討論的是DC-T作用的動力和T細(xì)胞差異的機制是如何使信息傳遞變得不確定,，這導(dǎo)致產(chǎn)生了不同的效應(yīng)細(xì)胞和轉(zhuǎn)運細(xì)胞,，它們在免疫保護、免疫調(diào)節(jié)和免疫記憶方面發(fā)揮不同的作用,。
T淋巴細(xì)胞通過TCR識別表達于抗原提呈細(xì)胞表面的MHC復(fù)合體,，從而使T細(xì)胞增殖、分化為不同的免疫效應(yīng)細(xì)胞,。CD41T淋巴細(xì)胞能分化為TH1和TH2細(xì)胞,，它們產(chǎn)生不同類型的細(xì)胞因子（IFN-γ或IL-4、IL-5,、IL-13）,，并且調(diào)節(jié)從細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外路徑的保護；CD81T淋巴細(xì)胞分化成細(xì)胞毒性T細(xì)胞,，可以殺死病毒感染的細(xì)胞,；T細(xì)胞也可以分化成調(diào)節(jié)細(xì)胞，比方說,，遷移至B細(xì)胞區(qū)的Th細(xì)胞可以輔助產(chǎn)生T細(xì)胞依賴性抗體反應(yīng),，而Ts細(xì)胞可以通過分泌細(xì)胞因子下調(diào)免疫反應(yīng)；某些由最初的免疫耐受產(chǎn)生的T細(xì)胞能像記憶細(xì)胞一樣存活很多年,，再次遇到抗原時,，他們能引起迅速的保護作用并產(chǎn)生更快更有效的反應(yīng)。當(dāng)裸T細(xì)胞遇到帶有抗原的樹突狀細(xì)胞（DCs,，一種專業(yè)的抗原提呈細(xì)胞）時,，T細(xì)胞反應(yīng)能在二級淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)發(fā)生。有越來越多的證據(jù)表明：需要產(chǎn)生不同免疫反應(yīng)的信息由DCs攜帶,，首先,，我們討論DCs如何分類、組裝信息,，然后,，我們思考T細(xì)胞如何識別這些信息，產(chǎn)生不同類型的T細(xì)胞（中間的,、效應(yīng)的）,。總之,，我們展示的是一個DC對T細(xì)胞反應(yīng)控制的完整的例子,。

樹突狀細(xì)胞：為T淋巴細(xì)胞傳遞信息的工具
不成熟的DCs分散在所有非淋巴組織中，遇到危險信號如病原菌,、炎性因子或變異細(xì)胞時,，DCs遷移至二級淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)并且捕捉抗原、表達抗原,、傳遞抗原,，在這個過程中,，伴隨著DC的成熟，它們還裝配肽-MHC復(fù)合體,，下調(diào)共同刺激分子和復(fù)雜的細(xì)胞因子,，這就在淋巴結(jié)里產(chǎn)生了傳遞給T細(xì)胞的信息。
不成熟的DCs有效地捕捉外源性抗原,，然后表達抗原肽和新合成的MHCⅡ類分子結(jié)合,，成熟的DCs不能進行抗原捕捉和MHCⅡ類分子合成，細(xì)胞表面新合成的復(fù)合體分子獲得了相當(dāng)長的半衰期,，超過100個小時,，這種機制使DCs能保持肽-MHCⅡ類復(fù)合體幾天，因此感染器官的抗原的表達形式促進了DCs的成熟,。DCs加工表達肽-MHCⅠ類分子,，它的有效期比較短只有10個小時，因此它們的表達依賴于Ⅰ類分子的持續(xù)合成和內(nèi)源性抗原的持續(xù)加載,。一些抗原（和病原菌）可以直接到達淋巴結(jié),，或通過淋巴到達淋巴結(jié)，或通過遷移的DCs死亡時直接被釋放入淋巴結(jié),。在上述途徑中,，定居在淋巴結(jié)里的DCs比遷移的DCs捕捉、加工,、表達抗原會有更多的形式,。
成熟之后，DCs快速上調(diào)B-1和B-2,，通過結(jié)合裸T細(xì)胞表面的CD28,，B-1和B-2擴大了TCR信號,，并方便了T細(xì)胞活動的最初階段,，在后來，它們還可以調(diào)節(jié)TH1和TH2,，通過結(jié)合CTLA-4直接下調(diào)T細(xì)胞反應(yīng),，或通過增加調(diào)節(jié)T細(xì)胞而下調(diào)T細(xì)胞反應(yīng)。成熟的DCs也表達4-1BBL,，它們共同刺激CD81T細(xì)胞,，DCs上調(diào)OX40L，大大促進了TH細(xì)胞的分化,。ICOS,，一種被激活的T細(xì)胞表達的一種受體，共同刺激IL10的產(chǎn)生,，但是ICOS的表達上調(diào)是否是被成熟DCs的特別刺激引起還不是很清楚,。DCs可能是IL12產(chǎn)生的最重要的源泉,，IL12可導(dǎo)致產(chǎn)生TH1，DCs產(chǎn)生IL12被成熟刺激因子所控制,，被環(huán)境因素控制,，也被來自于T細(xì)胞 的反饋信息控制，并且,，IL12的產(chǎn)生被IFN-γ,，被PGE2抑制，最后,，激活的記憶T細(xì)胞通過CD40L的結(jié)合可以增加到達T細(xì)胞區(qū)的成熟DCs產(chǎn)生IL12的能力,。近來的研究表明IL12的生產(chǎn)受到緊張的運動調(diào)節(jié)，DCs生產(chǎn)IL12僅在一個狹窄的時間范圍內(nèi),，即恰當(dāng)調(diào)節(jié)后8到14小時,，并且在隨后的一段時間里對進一步的刺激毫無反應(yīng)。除了IL12,，DCs產(chǎn)生IL18和IFNa,，它們可以增加TH1的產(chǎn)生，DCs也產(chǎn)生IL4,，它可增加TH2的產(chǎn)生,，DCs還產(chǎn)生IL10，它可下調(diào)T細(xì)胞反應(yīng),，盡管后來這些細(xì)胞因子據(jù)說可以影響T細(xì)胞分化,，但它們是否被成熟刺激物調(diào)節(jié)還不是很清楚。成熟的DCs生命有限,，這影響了它們刺激T細(xì)胞的能力,，有證據(jù)表明一旦DCs到達淋巴結(jié)，它們僅存活幾天,，并且在接觸抗原特異T細(xì)胞之后的48小時內(nèi)消失,，然而，這也表明表達RANK受體的激活T細(xì)胞能促使DCs表達RANK,，因此加強了它們的結(jié)合,，DCs的存活時間是一個關(guān)鍵的問題。
另外,，B細(xì)胞激活的T細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞甚至纖維母細(xì)胞也可以提呈抗原這些細(xì)胞可以通過擴大前T細(xì)胞，因而調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng),?？傊w移的DCs可以傳遞信息,，轉(zhuǎn)運至淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū),，在它們的存活時間里,，根據(jù)抗原的特異和質(zhì)量，調(diào)節(jié)共同刺激分子和細(xì)胞因子的分化和作用,。因此,，在DCs攜帶信息的作用下，它們導(dǎo)致了T細(xì)胞不同的分化,。下面我們討論T細(xì)胞是如何接受這些信息的,。

T細(xì)胞激活和分化過程
TCR是控制抗原持續(xù)表達的機器，只要T細(xì)胞接觸到APC它就不斷地促使T細(xì)胞上面的信號持續(xù)表達,，但當(dāng)抗原被移開時它立即停止,。裸T細(xì)胞需要被刺激20個小時，這種高的激活上限是由于無效的信號傳導(dǎo),，在裸細(xì)胞,，CD28的占用使恢復(fù)，因此擴大了信號傳導(dǎo)過程,，并更快到達激活上限,，還使低劑量的抗原也能引起。相對于裸T細(xì)胞,，效應(yīng)T細(xì)胞有一個低的激活上限,，因為它們信號傳導(dǎo)是完全的，缺乏CD28占據(jù)的短TCR刺激（30分鐘）也可以引起產(chǎn)生IFNγ,，而CD81T細(xì)胞可以在甚至更短的刺激下產(chǎn)生細(xì)胞毒素,。持續(xù)刺激T細(xì)胞可以引起激活誘導(dǎo)細(xì)胞的死亡，CD28占據(jù)后分泌BcL-XL,，在某種程度上可以阻止這一死亡過程,。在第一輪有絲分裂后，激活T細(xì)胞分開,，10小時后,，細(xì)胞總數(shù)大大增加。在持續(xù)的TCR和細(xì)胞因子刺激下,，T細(xì)胞不斷分化并獲得產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子的能力,，如IL12和IL4分別促使產(chǎn)生TH1和TH2,，T細(xì)胞還具有特異轉(zhuǎn)錄因子的表達和細(xì)胞因子基因的變化,。

成熟DCs傳遞信息給裸T細(xì)胞的功能
在刺激因子如病原菌、炎性因子,、變異細(xì)胞的作用下,，定居在組織的不成熟DCs被誘導(dǎo)成熟，并遷移至淋巴結(jié),，此成熟過程可被裸T細(xì)胞加強,，DCs成熟導(dǎo)致了T細(xì)胞信息的裝配,。這個過程相對來說效率不高，因為在重復(fù)刺激下TH1和TH2相對平衡穩(wěn)定,。在T細(xì)胞分化過程中,，效應(yīng)功能和轉(zhuǎn)運能力同時被調(diào)節(jié)。裸T細(xì)胞通過二級淋巴器官轉(zhuǎn)運,，而效應(yīng)和記憶T細(xì)胞必須遷移到外周組織才能完成它們的功能：裸T細(xì)胞表達細(xì)胞因子受體CCR7,，通過高內(nèi)皮小靜脈進入淋巴結(jié)，定居在T細(xì)胞區(qū),，表達SLC和ELC,；效應(yīng)TH1和TH2細(xì)胞缺乏CCR7，它們部分表達針對炎性細(xì)胞因子的受體,，遷移到發(fā)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)的地區(qū),。在缺乏抗原時，T細(xì)胞的存活能力是它分化的一個重要條件,，裸T細(xì)胞的存活需要持續(xù)接觸自身MHC分子,，在首次免疫反應(yīng)后作為記憶細(xì)胞存活下來的抗原負(fù)載T細(xì)胞可被細(xì)胞因子調(diào)節(jié)反應(yīng)過程，例如,，記憶性CD81T細(xì)胞被IL15加強,，被IL2抑制。細(xì)胞因子對存活記憶CD41T細(xì)胞的作用還沒有被證明,。對CD41和CD81T細(xì)胞的分化來說,，細(xì)胞因子的獲得是一個關(guān)鍵因素?？傊?，TCR刺激在T細(xì)胞命運中是個重要的因素，因為它導(dǎo)致細(xì)胞增殖,，控制細(xì)胞分化,，促使激活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

線形T細(xì)胞分化：最終反應(yīng)和中間反應(yīng)
TH1或TH2的分化并不是T細(xì)胞激活的唯一結(jié)果,，即使在最強的作用下也僅有一部分T細(xì)胞獲得效應(yīng)功能和組織歸屬能力,，剩下的T細(xì)胞不分化保留著淋巴結(jié)歸屬能力，另外,，在TGFb作用下或TCR刺激下裸T細(xì)胞不分化也能被激活,、增殖。不分化T細(xì)胞能被IL2激活甚至增殖,，當(dāng)再次被刺激后保持著分化為TH1和TH2的能力,，不分化T細(xì)胞在TGFb作用下或TCR刺激下保持著CCR7的表達并遷移至二級淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)。T細(xì)胞分化的低效主要是兩個原因：T細(xì)胞相互作用低進程和T細(xì)胞分化過程的隨機。一個被刺激的T細(xì)胞克隆可以被看作獲得不同刺激水平的反應(yīng)單位,，因此有不同的分化上限,，對每一個克隆來說，它的命運可以被看作一個線形分化的模型,。依賴TCR和細(xì)胞因子,，T細(xì)胞超過了分化上限。在同一個或不同克隆中,，每一個細(xì)胞獲得刺激的能力被TCR和其它細(xì)胞的競爭所限制,，表達低限制性的細(xì)胞將獲得低水平的刺激，上調(diào)成熟DCs產(chǎn)生的細(xì)胞因子受體可以增強T細(xì)胞獲得刺激的能力,。盡管TH1和TH2細(xì)胞的終末分化被普遍關(guān)注,，不分化T細(xì)胞在免疫過程中也很重要。我們認(rèn)為在第一次反應(yīng)時中間細(xì)胞存活在部分分化狀態(tài)如記憶細(xì)胞,，僅在第二次反應(yīng)時才完成分化過程,；我們也認(rèn)為一些中間細(xì)胞可能具有特別的調(diào)節(jié)功能如輔助B細(xì)胞、輔助T細(xì)胞,、調(diào)節(jié)表達,；最后，我們認(rèn)為未達到刺激上限時也可以有一些細(xì)胞表達細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體,，但可能是無效的,，這種分化可能誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受。下面,，我們討論第一次免疫反應(yīng)的線形分化模型,。

第一次反應(yīng)的動力學(xué)
當(dāng)誘導(dǎo)成功地理解了生物系統(tǒng)，初次免疫應(yīng)答DCs-T細(xì)胞相互作用的復(fù)雜性為免疫學(xué)提供了一個重要的機會,。以下幾個方面增加了這種復(fù)雜性：①DCs的數(shù)量和每個細(xì)胞攜帶的信息量,；②反應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量；③T細(xì)胞對DCs的正負(fù)反作用,。缺乏病原菌時,，遷移至淋巴結(jié)的DCs只有少數(shù)攜帶低水平的組織抗原，并且較少被刺激,，它們可能被耐受DCs釋放并重新表達,；相反，在病原菌存在時,，許多DCs持續(xù)到達受感染組織,，再進入淋巴結(jié)和T細(xì)胞反應(yīng)。實際上,，盡管一個DC可以激活一個裸T細(xì)胞,，但它不可能持續(xù)刺激并使T細(xì)胞克隆,，只有持續(xù)的抗原攜帶DCs才可以持續(xù)地刺激T細(xì)胞,。
病原菌使DCs產(chǎn)生IL12的能力各不相同,，那些能誘導(dǎo)產(chǎn)生IL12的將直接引起TH1反應(yīng)，因IL12的產(chǎn)生僅在DC成熟后,，所以激活的DCs必須持續(xù)遷移,。一旦DCs停止被激活，淋巴結(jié)里的DCs不再產(chǎn)生IL12,，將可能引起TH2反應(yīng),，即使對誘導(dǎo)產(chǎn)生高IL12的病原菌來說，這種機制仍然存在,。相反,，當(dāng)炎癥因子、霍亂毒素和PGE2等刺激物不能誘導(dǎo)或抑制IL12產(chǎn)生,，將產(chǎn)生TH2反應(yīng),，這時，反應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生一些IL4,。激活的記憶T細(xì)胞識別加載在DCs上的抗原后,，可以通過CD40L分泌IL12，因此產(chǎn)生TH1反應(yīng),。初次可能對環(huán)境過敏因素產(chǎn)生慢的,、低水平反應(yīng)，再次可能產(chǎn)生超敏反應(yīng),。因為T細(xì)胞受到刺激能力和分化過程不同,，所以一些T細(xì)胞將接受較少刺激，并保持在一種不被激活的中間狀態(tài),。在初次反應(yīng)的后期,，攜帶抗原的DCs較少時，條件將利于產(chǎn)生不被激活的T細(xì)胞,，另外,，抗原特異性裸T細(xì)胞比較稀少，較慢才能進入淋巴結(jié),。因此,，先進入的比后進入的T細(xì)胞將得到更長更不同的刺激，另外,，T細(xì)胞刺激或抑制DCs的能力不同從而促進或壓制其它T細(xì)胞的反應(yīng),。被激活的TH細(xì)胞表達CD40L不僅促進IL12的產(chǎn)生，而且促進DCs輔助CD81T細(xì)胞,，在CTL對直接負(fù)載DCs的病毒反應(yīng)時不需要這種機制,，而在CTL對微少的組織抗原或腫瘤抗原反應(yīng)時需要。一些調(diào)節(jié)T細(xì)胞通過分泌TGFb、IL10或直接接觸能抑制DC的功能,，這些細(xì)胞產(chǎn)生在健康小鼠身上,，在口服免疫時也可出現(xiàn)，在被抗原刺激時也可出現(xiàn),。盡管有充分的證據(jù)證明它們確實存在,，并在介導(dǎo)耐受時起重要作用，但是要分離和保留這些細(xì)胞還是很困難的,?？傊馨徒Y(jié)里抗原攜帶DCs普遍存在,，并且當(dāng)DC再次進入組織時它的密度,、功能不斷變化，可以被病原菌激活,，也可以被T細(xì)胞攜帶的負(fù)反饋信號抑制,。

在免疫記憶和免疫調(diào)節(jié)中T細(xì)胞的相互作用
某種抗原特異性T細(xì)胞可以以激活和未激活的形式存在幾年，并表現(xiàn)出兩種記憶T細(xì)胞亞型,。效應(yīng)記憶T細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ和IL4或保持前體形式,，這些細(xì)胞缺乏淋巴結(jié)歸屬受體但具有進入炎癥組織的受體，因此它們可以在外周組織中發(fā)揮立即保護作用,；中心記憶T細(xì)胞主要產(chǎn)生IL2和IL10,，這些細(xì)胞具有淋巴結(jié)歸屬受體CCR7和CD62L，對TCR刺激這些細(xì)胞比裸細(xì)胞有更大的反應(yīng)性并能刺激DCs產(chǎn)生IL12,，另外再次遇到抗原時中心記憶T細(xì)胞能進行不同的分化,。在初次免疫應(yīng)答中這兩種記憶T細(xì)胞亞型像末端分化T細(xì)胞一樣持續(xù)存在，但并不被激活,，目前還不是很清楚它們選擇存在的機制,，可能由于共同刺激反作用因子的誘導(dǎo)，也可能由于高水平細(xì)胞因子和化學(xué)因子受體的誘導(dǎo),，歸屬受體的有無表明中心記憶T細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞可能有不同的位置,，因此可能表現(xiàn)出不同的類型。有趣的是,，細(xì)胞因子和自身MHC分子可能引導(dǎo)抗原自身緩慢增殖并引導(dǎo)中心記憶T細(xì)胞的分化,，這種細(xì)胞可能在T淋巴細(xì)胞參與的慢性感染中起重要作用如獲得性免疫缺陷綜合征。除了是繼發(fā)性免疫反應(yīng)的源泉,，中心記憶T 細(xì)胞還發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)免疫功能,，如它們可以刺激抗原攜帶DCs、輔助TH1和細(xì)胞毒反應(yīng),，它們還可以遷移至B細(xì)胞區(qū)輔助B細(xì)胞,，另外,，至少部分調(diào)節(jié)T細(xì)胞屬于中心記憶T細(xì)胞亞型，實際上產(chǎn)生IL10的細(xì)胞也屬于中心免疫細(xì)胞,。分離這些調(diào)節(jié)T細(xì)胞失敗反映了這些細(xì)胞的不同和受再次刺激后特性的丟失,。

免疫反應(yīng)的彈性和剛性
DCs識別病原菌的能力表現(xiàn)出免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)機體的彈性，DCs遷移至二級淋巴器官,，在外周組織裝配信息,，T細(xì)胞接受這些信息,，表現(xiàn)出不同的結(jié)果,。在簡單的生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)一些基本特性被選擇保留，如對細(xì)微不過于敏感,，在復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)這也可能發(fā)生,，它們控制著免疫反應(yīng)，一個被保留的特性是在抗原集中的條件下反應(yīng)的能力很強且避免耗竭,。DC激活,、T-DC相互作用的動力學(xué)、線形分化模型代表了效應(yīng)細(xì)胞和中間反應(yīng)細(xì)胞,，中間反應(yīng)細(xì)胞在免疫記憶中起重要作用,，還可能起調(diào)節(jié)作用如幫助、抑制,、耐受,。只有更好地掌握免疫反應(yīng)我們才能更好地理解這些細(xì)胞的特性。