李建強(qiáng) 譯

(中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 北京 100005)

要向CD8+T細(xì)胞提呈外源性抗原，樹突狀細(xì)胞需要特殊的"證件",。這個(gè)"通行證"可能是在病毒感染期間由I型干擾素提供的,。

CD8+T細(xì)胞的活化需要通過其表面的TCR識(shí)別抗原提呈細(xì)胞表面的抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物。在病毒感染期間,，抗原肽通常來源于APCs胞漿中蛋白質(zhì)的內(nèi)源性合成,。細(xì)胞質(zhì)中的蛋白小體和多肽酶降解這些蛋白成為肽，之后被運(yùn)輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)和新合成的MHCI類分子相結(jié)合并被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面,。然而,，多肽也可能是外源性的，是經(jīng)過APCs內(nèi)吞之后提呈的,，即所謂的交叉提呈,。通常認(rèn)為在交叉提呈外源性抗原的過程中，樹突狀細(xì)胞是最有效的,，但是要想交叉活化CD8+T細(xì)胞,，樹突狀細(xì)胞還必須經(jīng)歷一次活化或認(rèn)證的過程。在這個(gè)過程中,，人們認(rèn)為CD4+T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面的CD40L-CD40提供的信號(hào)是必須的,。在本期《自然免疫》中，Le Bon et al.認(rèn)為I型干擾素,，主要是INF-α,，是迄今為止樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)交叉活化的又一個(gè)"通行證"，他還認(rèn)為,，CD8+T細(xì)胞的活化可能并不受CD4+T細(xì)胞提供的信號(hào)的約束,。在交叉提呈中I型干擾素（IFN-α/β）的重要性的直接證據(jù)最初來自于以下實(shí)驗(yàn)證據(jù)：IFN-α/β缺陷小鼠,抗原和包含免疫刺激的CpG模體的寡核苷酸的合并物對(duì)CD8+T細(xì)胞的交叉活化的效率更低。用更直接的方法,，Le Bon et al.證實(shí)：可溶性和細(xì)胞相關(guān)的卵白蛋白,，或者和能誘導(dǎo)大量IFN-α/β產(chǎn)生的病毒（淋巴細(xì)胞脈絡(luò)從腦膜炎病毒），或者和INF-α蛋白聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)候,，能增加CD8+T細(xì)胞的交叉活化,。交叉活化后的CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，獲得抗原特異的細(xì)胞毒活性,，對(duì)表達(dá)卵白蛋白的牛痘病毒有極強(qiáng)的應(yīng)答,。最重要的是：在IFN-α/β受體缺陷的小鼠,，交叉活化被抑制；交叉活化不受CD40和MHC-II類分子（也就是CD4+T細(xì)胞）的約束,；交叉活化是由樹突狀細(xì)胞的直接刺激介導(dǎo)的,。

盡管這些研究顯示IFN-α在病毒感染時(shí)CD8+T細(xì)胞的交叉活化中是一個(gè)基本的因子，同時(shí)也提出了許多問題,。IFN-α/β怎樣特許樹突狀細(xì)胞進(jìn)行交叉活化,，該信號(hào)能使免疫性長(zhǎng)期存在嗎？IFN-α/β對(duì)于病毒相關(guān)抗原的交叉活化是必須的嗎,，如果是,，病毒怎么引起IFN-α/β的產(chǎn)生以及從什么細(xì)胞產(chǎn)生？最后,，在抵御那些妨礙IFN-α/β發(fā)信號(hào)或者僅誘導(dǎo)低水平IFN-α產(chǎn)生的病毒時(shí),，哪個(gè)信號(hào)確保成功的T細(xì)胞交叉活化？
I型干擾素最初被描述的抗病毒功能：限制病毒復(fù)制和快速誘導(dǎo)被感染細(xì)胞的死亡,。在這些過程中,，雙鏈RNA是必須的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)干擾素可誘導(dǎo)的抗病毒酶（如dsRNA-依賴的蛋白激酶R）,，在其活化過程中利用dsRNA作為效應(yīng)物或底物,。然而，I型干擾素也發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效應(yīng),。IFN-α增加NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性,；活化γδT細(xì)胞；影響抗體產(chǎn)生,，ThI和CTL的細(xì)胞活化,；以及作用于樹突狀細(xì)胞從血中前體細(xì)胞的分化。感染流感病毒的單何細(xì)胞產(chǎn)生IFN-α,，在穿越內(nèi)皮后,，分化成樹突狀細(xì)胞。IFN-α和前列腺素E2或者在炎癥環(huán)境中釋放的粒-單集落刺激因子一起,，也引起單核細(xì)胞前體向樹突狀細(xì)胞的分化,。IFN-α通過增加肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TAP-I的表達(dá)影響樹突狀細(xì)胞的特權(quán)，上調(diào)MHCI類分子,，誘導(dǎo)它的自我分泌,。IFN-α可能通過增加內(nèi)體的處理，上調(diào)協(xié)同刺激分子和tool-like受體（TLRs,；下面討論）的表達(dá),，以及增大樹突狀細(xì)胞的發(fā)育能力，從而引起交叉提呈。通過在體內(nèi)誘導(dǎo)感染細(xì)胞的死亡,，既而增加抗原和突變因素的來源,，如壞死細(xì)胞、凋亡小體,、TLRs配體,、熱休克蛋白、β-防御子以及前炎癥細(xì)胞因子,，IFN-α可能對(duì)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生影響（圖1）。Le Bon et al.報(bào)道,，用卵白蛋白和IFN-α聯(lián)合注射小鼠和用卵白蛋白單獨(dú)注射的小鼠相比,，脾臟樹突狀細(xì)胞刺激卵白蛋白特異的CD8+T細(xì)胞的分化的能力，前者僅稍好于后者,。這些資料顯示,，IFN-α交叉活化能力的增加，不能單純的通過增加抗原提呈能力來解釋,。這些樹突狀細(xì)胞或其他亞類的表型分析,，有助于比較外源性IFN-α存在或缺失情況下，協(xié)同刺激因子的表達(dá)和成熟程度,。

盡管一系列IFN-α的來源作者沒有列出,，漿細(xì)胞樣的樹突狀細(xì)胞亞類在對(duì)許多病毒的快速應(yīng)答中，是IFN-α的主要產(chǎn)生者,。在感染流感病毒,、HIV、Seidai病毒和單純皰疹病毒后,，每I05個(gè)漿細(xì)胞狀的樹突狀細(xì)胞大約產(chǎn)生630,，000IU的IFN-α。感染導(dǎo)致IFN-α自分泌的增加,，干擾素調(diào)節(jié)基因的感應(yīng)以及TNF-α,、IL-1、IL-6和趨化因子的產(chǎn)生,。作為一個(gè)結(jié)果,，漿細(xì)胞狀的樹突狀細(xì)胞成熟，顯示增強(qiáng)的生長(zhǎng)和上調(diào)CCR7的能力,，CCR7能使DC遷徙到淋巴結(jié),。其它的樹突狀細(xì)胞也產(chǎn)生IFN-α。淋巴細(xì)胞脈絡(luò)從腦膜炎病毒誘導(dǎo)CDIIc+樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生大量的IFN-α,，雖然速度很慢,。不管是何來源，病毒感染后的IFN-α和另外的細(xì)胞因子的產(chǎn)生誘導(dǎo)未感染的髓樣樹突狀細(xì)胞的旁路活化。盡管漿細(xì)胞樣的樹突狀細(xì)胞被感染后有能力處理和提呈病毒抗原,，它們活化或交叉提呈可溶性或特殊抗原的能力還有待確證,。因此，最可能的情況是病毒誘導(dǎo),、DC產(chǎn)生的IFN-α,，可能同其他的細(xì)胞因子聯(lián)合，特許未感染的髓樣樹突狀細(xì)胞交叉活化CD8+T細(xì)胞,。

IFN-α在可溶性和細(xì)胞交聯(lián)的抗原交叉活化時(shí)能克服CD4+T細(xì)胞的幫助的想法是很有吸引力的,。包含CpG的寡脫氧核苷酸或細(xì)菌感染也以不依賴CD4+T細(xì)胞方式刺激交叉活化。然而,，在沒有CD4+T細(xì)胞的幫助下產(chǎn)生的記憶性CD8+T細(xì)胞對(duì)抗原的再次應(yīng)答能力削弱或降低,，其中也包括交叉提呈抗原的能力。在CD4+T細(xì)胞的輔助缺失的情況下,，IFN-α的存在與否是否會(huì)使產(chǎn)生的CD8+T細(xì)胞具有相同的再次應(yīng)答能力,，要闡明這個(gè)問題，還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn),。利用他們的小鼠模型,，通過評(píng)估在CD4-和CD40-的缺陷小鼠中抗病毒的CD8+T細(xì)胞記憶性應(yīng)答的保護(hù)能力，Le Bon et al.有機(jī)會(huì)來回答這個(gè)問題,。

抗病毒時(shí)成功的T細(xì)胞活化需要直接的樹突狀細(xì)胞感染和/或未感染的樹突狀細(xì)胞的交叉提呈病毒抗原（尤其對(duì)于那些不感染樹突狀細(xì)胞的病毒或破壞樹突狀細(xì)胞功能的病毒,；圖1）。在兩種情況下,，樹突狀細(xì)胞都必須經(jīng)歷活化以確保T細(xì)胞的有效活化,。IFN-α/β對(duì)于病毒相關(guān)抗原的提呈是否必須仍有待確定。然而,，弄清楚病毒如何如此有效的誘導(dǎo)IFN-α/β的產(chǎn)生是很重要的,。病毒包括一些保守的組分，病原體相關(guān)的成分,，它們被存在于一定細(xì)胞上的TLRs家族識(shí)別,。通過病毒的dsRNA和DNA，TLR3和TLR9的配體分別引發(fā)誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生（包括IFN-α）和樹突狀細(xì)胞成熟的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),。IFN-α/β的產(chǎn)生與復(fù)制過程中產(chǎn)生的dsRNA的數(shù)量（DNA病毒通常比RNA病毒產(chǎn)生的量少）和病毒DNA中未甲基化的CpG序列的數(shù)量有關(guān),。人工合成的配體（imiquimod，resiquimodl和oxiribine）,，觸發(fā)TLR7和TLR8,，誘導(dǎo)IFN-α和IFN-β的產(chǎn)生。盡管TLR7和TLR8的天然配體還沒有鑒定出來,，合成的化合物在結(jié)構(gòu)上與核酸有相似性,。因此,，一些研究人員建議TLR7和TLR8可能能認(rèn)出病毒的成分和產(chǎn)物，或者諸如在炎癥部位產(chǎn)生的氧化核酸這樣的宿主成分,。最后,，介紹了不依賴TLR的IFN-α/β產(chǎn)生途徑，它可能是通過蛋白激酶R介導(dǎo)的事件起作用,。

盡管由漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞或其它細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-α可能促進(jìn)感染IFN-α/β誘生病毒的交叉活化,，什么信號(hào)保證T細(xì)胞活化以對(duì)抗那些阻礙IFN-α發(fā)信號(hào)或者僅僅誘導(dǎo)低水平IFN-α產(chǎn)生的病毒？例如,，痘病毒可能是IFN-α的弱誘導(dǎo)者,，因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生抑制TLR發(fā)信號(hào)的蛋白質(zhì)。此外,，它們誘導(dǎo)不成熟樹突狀細(xì)胞（以及其它細(xì)胞）的凋亡并抑制其成熟,。痘病毒誘導(dǎo)的凋亡可以導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放既而促進(jìn)未感染樹突狀細(xì)胞的旁路活化，這可能是答案,。已證明IFN-α可用于慢性丙肝和一些癌癥（包括黑色素瘤）的治療，但它固有的副作用和療效之間在某些情況下是矛盾的,。Le Bon et al.給出的結(jié)果不僅提供了對(duì)IFN-α行為方式的更深理解,，而且描繪了發(fā)展其應(yīng)用的途徑。疫苗和IFN-α聯(lián)合應(yīng)用比其中一個(gè)的單獨(dú)應(yīng)用效果更好,。誘導(dǎo)IFN-α/β釋放的TLR配體正在被用作本地的目標(biāo)APCs,。確實(shí)，一些配體促進(jìn)了共支配抗原的交叉提呈,，既可以以交叉連接的形式,，又可以作為一個(gè)融合的蛋白質(zhì)。這些途徑中最佳化的途徑可能避免當(dāng)刺激抗原特異的免疫的時(shí)候,，IFN-α引起的全身效應(yīng),。