李建強 譯

(中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 北京 100005)

要向CD8+T細胞提呈外源性抗原,，樹突狀細胞需要特殊的"證件"。這個"通行證"可能是在病毒感染期間由I型干擾素提供的,。

CD8+T細胞的活化需要通過其表面的TCR識別抗原提呈細胞表面的抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物,。在病毒感染期間,，抗原肽通常來源于APCs胞漿中蛋白質(zhì)的內(nèi)源性合成,。細胞質(zhì)中的蛋白小體和多肽酶降解這些蛋白成為肽,，之后被運輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)和新合成的MHCI類分子相結(jié)合并被運輸?shù)郊毎砻?。然而,，多肽也可能是外源性的,，是?jīng)過APCs內(nèi)吞之后提呈的,，即所謂的交叉提呈,。通常認為在交叉提呈外源性抗原的過程中,，樹突狀細胞是最有效的,，但是要想交叉活化CD8+T細胞,，樹突狀細胞還必須經(jīng)歷一次活化或認證的過程,。在這個過程中,，人們認為CD4+T細胞和樹突狀細胞表面的CD40L-CD40提供的信號是必須的,。在本期《自然免疫》中，Le Bon et al.認為I型干擾素，主要是INF-α,，是迄今為止樹突狀細胞介導(dǎo)交叉活化的又一個"通行證",，他還認為,，CD8+T細胞的活化可能并不受CD4+T細胞提供的信號的約束,。在交叉提呈中I型干擾素（IFN-α/β）的重要性的直接證據(jù)最初來自于以下實驗證據(jù)：IFN-α/β缺陷小鼠,抗原和包含免疫刺激的CpG模體的寡核苷酸的合并物對CD8+T細胞的交叉活化的效率更低,。用更直接的方法,，Le Bon et al.證實：可溶性和細胞相關(guān)的卵白蛋白,，或者和能誘導(dǎo)大量IFN-α/β產(chǎn)生的病毒（淋巴細胞脈絡(luò)從腦膜炎病毒）,，或者和INF-α蛋白聯(lián)合應(yīng)用的時候,，能增加CD8+T細胞的交叉活化,。交叉活化后的CD8+T細胞產(chǎn)生IFN-γ,，獲得抗原特異的細胞毒活性,，對表達卵白蛋白的牛痘病毒有極強的應(yīng)答。最重要的是：在IFN-α/β受體缺陷的小鼠，交叉活化被抑制,；交叉活化不受CD40和MHC-II類分子（也就是CD4+T細胞）的約束,；交叉活化是由樹突狀細胞的直接刺激介導(dǎo)的,。

盡管這些研究顯示IFN-α在病毒感染時CD8+T細胞的交叉活化中是一個基本的因子，同時也提出了許多問題,。IFN-α/β怎樣特許樹突狀細胞進行交叉活化,，該信號能使免疫性長期存在嗎,？IFN-α/β對于病毒相關(guān)抗原的交叉活化是必須的嗎，如果是,，病毒怎么引起IFN-α/β的產(chǎn)生以及從什么細胞產(chǎn)生？最后,，在抵御那些妨礙IFN-α/β發(fā)信號或者僅誘導(dǎo)低水平IFN-α產(chǎn)生的病毒時,，哪個信號確保成功的T細胞交叉活化？
I型干擾素最初被描述的抗病毒功能：限制病毒復(fù)制和快速誘導(dǎo)被感染細胞的死亡。在這些過程中,，雙鏈RNA是必須的,，因為大多數(shù)干擾素可誘導(dǎo)的抗病毒酶（如dsRNA-依賴的蛋白激酶R）,，在其活化過程中利用dsRNA作為效應(yīng)物或底物,。然而,，I型干擾素也發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效應(yīng),。IFN-α增加NK細胞介導(dǎo)的細胞毒活性,；活化γδT細胞；影響抗體產(chǎn)生,，ThI和CTL的細胞活化,；以及作用于樹突狀細胞從血中前體細胞的分化,。感染流感病毒的單何細胞產(chǎn)生IFN-α，在穿越內(nèi)皮后,，分化成樹突狀細胞,。IFN-α和前列腺素E2或者在炎癥環(huán)境中釋放的粒-單集落刺激因子一起，也引起單核細胞前體向樹突狀細胞的分化,。IFN-α通過增加肽轉(zhuǎn)運蛋白TAP-I的表達影響樹突狀細胞的特權(quán),，上調(diào)MHCI類分子，誘導(dǎo)它的自我分泌,。IFN-α可能通過增加內(nèi)體的處理,，上調(diào)協(xié)同刺激分子和tool-like受體（TLRs；下面討論）的表達,，以及增大樹突狀細胞的發(fā)育能力,，從而引起交叉提呈。通過在體內(nèi)誘導(dǎo)感染細胞的死亡,，既而增加抗原和突變因素的來源,，如壞死細胞、凋亡小體,、TLRs配體,、熱休克蛋白、β-防御子以及前炎癥細胞因子,，IFN-α可能對樹突狀細胞產(chǎn)生影響（圖1）,。Le Bon et al.報道，用卵白蛋白和IFN-α聯(lián)合注射小鼠和用卵白蛋白單獨注射的小鼠相比,，脾臟樹突狀細胞刺激卵白蛋白特異的CD8+T細胞的分化的能力,，前者僅稍好于后者。這些資料顯示,，IFN-α交叉活化能力的增加,，不能單純的通過增加抗原提呈能力來解釋。這些樹突狀細胞或其他亞類的表型分析,，有助于比較外源性IFN-α存在或缺失情況下,，協(xié)同刺激因子的表達和成熟程度。

盡管一系列IFN-α的來源作者沒有列出,，漿細胞樣的樹突狀細胞亞類在對許多病毒的快速應(yīng)答中,，是IFN-α的主要產(chǎn)生者。在感染流感病毒,、HIV,、Seidai病毒和單純皰疹病毒后，每I05個漿細胞狀的樹突狀細胞大約產(chǎn)生630,，000IU的IFN-α,。感染導(dǎo)致IFN-α自分泌的增加,，干擾素調(diào)節(jié)基因的感應(yīng)以及TNF-α、IL-1,、IL-6和趨化因子的產(chǎn)生,。作為一個結(jié)果，漿細胞狀的樹突狀細胞成熟,，顯示增強的生長和上調(diào)CCR7的能力,，CCR7能使DC遷徙到淋巴結(jié)。其它的樹突狀細胞也產(chǎn)生IFN-α,。淋巴細胞脈絡(luò)從腦膜炎病毒誘導(dǎo)CDIIc+樹突狀細胞產(chǎn)生大量的IFN-α,，雖然速度很慢。不管是何來源,，病毒感染后的IFN-α和另外的細胞因子的產(chǎn)生誘導(dǎo)未感染的髓樣樹突狀細胞的旁路活化,。盡管漿細胞樣的樹突狀細胞被感染后有能力處理和提呈病毒抗原，它們活化或交叉提呈可溶性或特殊抗原的能力還有待確證,。因此,，最可能的情況是病毒誘導(dǎo)、DC產(chǎn)生的IFN-α,，可能同其他的細胞因子聯(lián)合,，特許未感染的髓樣樹突狀細胞交叉活化CD8+T細胞。

IFN-α在可溶性和細胞交聯(lián)的抗原交叉活化時能克服CD4+T細胞的幫助的想法是很有吸引力的,。包含CpG的寡脫氧核苷酸或細菌感染也以不依賴CD4+T細胞方式刺激交叉活化,。然而，在沒有CD4+T細胞的幫助下產(chǎn)生的記憶性CD8+T細胞對抗原的再次應(yīng)答能力削弱或降低,，其中也包括交叉提呈抗原的能力,。在CD4+T細胞的輔助缺失的情況下，IFN-α的存在與否是否會使產(chǎn)生的CD8+T細胞具有相同的再次應(yīng)答能力,，要闡明這個問題,，還需要進一步的實驗。利用他們的小鼠模型,，通過評估在CD4-和CD40-的缺陷小鼠中抗病毒的CD8+T細胞記憶性應(yīng)答的保護能力,，Le Bon et al.有機會來回答這個問題,。

抗病毒時成功的T細胞活化需要直接的樹突狀細胞感染和/或未感染的樹突狀細胞的交叉提呈病毒抗原（尤其對于那些不感染樹突狀細胞的病毒或破壞樹突狀細胞功能的病毒,；圖1）。在兩種情況下,，樹突狀細胞都必須經(jīng)歷活化以確保T細胞的有效活化,。IFN-α/β對于病毒相關(guān)抗原的提呈是否必須仍有待確定。然而,，弄清楚病毒如何如此有效的誘導(dǎo)IFN-α/β的產(chǎn)生是很重要的,。病毒包括一些保守的組分,，病原體相關(guān)的成分，它們被存在于一定細胞上的TLRs家族識別,。通過病毒的dsRNA和DNA,，TLR3和TLR9的配體分別引發(fā)誘導(dǎo)細胞因子產(chǎn)生（包括IFN-α）和樹突狀細胞成熟的信號級聯(lián)反應(yīng)。IFN-α/β的產(chǎn)生與復(fù)制過程中產(chǎn)生的dsRNA的數(shù)量（DNA病毒通常比RNA病毒產(chǎn)生的量少）和病毒DNA中未甲基化的CpG序列的數(shù)量有關(guān),。人工合成的配體（imiquimod,，resiquimodl和oxiribine），觸發(fā)TLR7和TLR8,，誘導(dǎo)IFN-α和IFN-β的產(chǎn)生,。盡管TLR7和TLR8的天然配體還沒有鑒定出來，合成的化合物在結(jié)構(gòu)上與核酸有相似性,。因此,，一些研究人員建議TLR7和TLR8可能能認出病毒的成分和產(chǎn)物，或者諸如在炎癥部位產(chǎn)生的氧化核酸這樣的宿主成分,。最后,，介紹了不依賴TLR的IFN-α/β產(chǎn)生途徑，它可能是通過蛋白激酶R介導(dǎo)的事件起作用,。

盡管由漿細胞樣樹突狀細胞或其它細胞產(chǎn)生的IFN-α可能促進感染IFN-α/β誘生病毒的交叉活化,，什么信號保證T細胞活化以對抗那些阻礙IFN-α發(fā)信號或者僅僅誘導(dǎo)低水平IFN-α產(chǎn)生的病毒？例如,，痘病毒可能是IFN-α的弱誘導(dǎo)者,，因為它們產(chǎn)生抑制TLR發(fā)信號的蛋白質(zhì)。此外,，它們誘導(dǎo)不成熟樹突狀細胞（以及其它細胞）的凋亡并抑制其成熟,。痘病毒誘導(dǎo)的凋亡可以導(dǎo)致炎癥細胞因子的釋放既而促進未感染樹突狀細胞的旁路活化，這可能是答案,。已證明IFN-α可用于慢性丙肝和一些癌癥（包括黑色素瘤）的治療,，但它固有的副作用和療效之間在某些情況下是矛盾的。Le Bon et al.給出的結(jié)果不僅提供了對IFN-α行為方式的更深理解,，而且描繪了發(fā)展其應(yīng)用的途徑,。疫苗和IFN-α聯(lián)合應(yīng)用比其中一個的單獨應(yīng)用效果更好。誘導(dǎo)IFN-α/β釋放的TLR配體正在被用作本地的目標APCs,。確實,，一些配體促進了共支配抗原的交叉提呈，既可以以交叉連接的形式,，又可以作為一個融合的蛋白質(zhì),。這些途徑中最佳化的途徑可能避免當刺激抗原特異的免疫的時候，IFN-α引起的全身效應(yīng),。