1月25日,，英國著名雜志《核酸研究》(Nucleic Acids Research)在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所丁建平組關(guān)于人源賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶Smyd3的最新研究成果。
組蛋白甲基修飾酶在多種生物過程如異染色質(zhì)形成、X染色體失活,、轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要功能,。目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶中,，多數(shù)為含有SET結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì),，其中有一類較為特殊，它們的SET結(jié)構(gòu)域被一個(gè)嵌入的MYND結(jié)構(gòu)域分隔成為兩部分,，這類蛋白質(zhì)也因此得名為Smyd（含有SET結(jié)構(gòu)域和MYND結(jié)構(gòu)域的）家族蛋白,。Smyd3隸屬于Smyd家族，能特異性地催化組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）的甲基化,，從而調(diào)控靶標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄,。此外，Smyd3催化血管內(nèi)皮生長因子受體1第831位賴氨酸的甲基化以增強(qiáng)其激酶活性?，F(xiàn)已有證據(jù)表明,，Smyd3與肝癌和結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。
丁建平組博士生徐曙彤等人解析了全長的人源Smyd3蛋白和輔因子產(chǎn)物腺苷高半胱氨酸的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu),。結(jié)構(gòu)分析和比對顯示,，Smyd3在SET結(jié)構(gòu)域之后緊接有一個(gè)結(jié)合鋅離子且三級結(jié)構(gòu)較為獨(dú)特的post-SET結(jié)構(gòu)域，而C端區(qū)域主要包含了一個(gè)TPR結(jié)構(gòu)域,，SET,、post-SET和TPR結(jié)構(gòu)域共同組成了一個(gè)窄而深的底物結(jié)合口袋。這是含SET結(jié)構(gòu)域的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶中除SET結(jié)構(gòu)域以及其兩端緊連的pre-SET/post-SET結(jié)構(gòu)域之外,，其他區(qū)域也參與活性位點(diǎn)形成的首次報(bào)道,。結(jié)合生化數(shù)據(jù),，研究發(fā)現(xiàn)post-SET結(jié)構(gòu)域和TPR結(jié)構(gòu)域在催化過程中發(fā)揮重要作用，而第239位的酪氨酸的酚羥基則是Smyd3發(fā)揮酶活所必需的,。嵌入SET結(jié)構(gòu)域中的MYND結(jié)構(gòu)域位于底物結(jié)合口袋的附近,，其表面帶有大量的正電荷。進(jìn)一步的生化實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,，DNA能結(jié)合并增強(qiáng)Smyd3的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性,，而這個(gè)過程極有可能是通過MYND結(jié)構(gòu)域與DNA直接結(jié)合來介導(dǎo)的,。這些研究結(jié)果揭示了Smyd3的獨(dú)特特征,，闡述了Smyd3發(fā)揮甲基轉(zhuǎn)移酶活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和可能的調(diào)控機(jī)制，對相關(guān)疾病的診療及潛在藥物開發(fā)具有重要意義,。
該項(xiàng)研究工作得到了國家科技部,、國家自然基金委、中國科學(xué)院及上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持,。(生物谷Bioon.com)
