研究人員近期發(fā)現(xiàn)一種藥物療法,，有望治療一種影響兒童的早衰疾病,，這種疾病讓兒童的衰老速度超過(guò)正常水平8倍。這項(xiàng)研究首次給出了如何限制并修復(fù)細(xì)胞DNA損傷的方法,，并為我們提供了一個(gè)理解機(jī)體衰老過(guò)程的模型,。科學(xué)家們認(rèn)為隨著人口預(yù)期壽命的不斷延長(zhǎng),，這項(xiàng)研究無(wú)疑將帶來(lái)巨大益處,，如緩解老年人某些重要臟器的衰老過(guò)程，并為世界各國(guó)的國(guó)民健康管理提供幫助,。
這項(xiàng)為期18個(gè)月,，由英國(guó)杜倫大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究的首批結(jié)果已經(jīng)在《人類分子遺傳學(xué)》雜志發(fā)表。研究者對(duì)一組患有核纖層蛋白病的病人進(jìn)行了觀察,，這是一種遺傳性退行性疾病,，一般認(rèn)為是由LMNA基因異常引起的一組人類遺傳病。其中最嚴(yán)重的情況包括發(fā)生早年衰老綜合癥(HGPS),，這是一種非常嚴(yán)重的疾病,，可以導(dǎo)致兒童早衰,。
來(lái)自杜倫大學(xué)和博洛尼亞大學(xué)的研究者應(yīng)用試管模型以及分子成像技術(shù)對(duì)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平和DNA損傷進(jìn)行觀察。氧化應(yīng)激和人體的解毒和自我修復(fù)機(jī)制直接相關(guān),。當(dāng)細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí),，一種被稱為活性氧自由基(ROS)的高活性分子的水平將急劇上升。這將導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和DNA的重大損害,，而這正是人體衰老和早衰的發(fā)生機(jī)理,。
研究小組對(duì)數(shù)千例病患進(jìn)行了觀察，并了解他們?cè)诜靡环N被廣泛使用的藥物N-乙酰-半胱氨酸(NAC)之后的細(xì)胞損傷情況,。他們發(fā)現(xiàn)這種藥物盡管不能影響細(xì)胞應(yīng)激水平,，但是卻能相當(dāng)有效地控制自由基水平以及由此產(chǎn)生的DNA損傷。而對(duì)于細(xì)胞應(yīng)激水平,，現(xiàn)有的很多藥物就能進(jìn)行很好的控制,。因此研究人員發(fā)現(xiàn)如果綜合NAC和其他傳統(tǒng)藥物一并給藥，將有可能改善患有早衰癥兒童的狀況,。
克里斯·哈特利森(Chris Hutchison)是杜漢大學(xué)生物物理學(xué)院教授,，他說(shuō)：“在患有早衰癥的兒童身上我們能觀察到由于DNA雙鏈結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致的細(xì)胞發(fā)育異常。我們使用NAC和其他藥物聯(lián)合治療可以對(duì)抗這種損傷,。”
他說(shuō)：“LMNA基因的變異還可以導(dǎo)致更多其它病癥,，包括肌肉萎縮癥。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種DNA損傷是可以被控制的,，我們的發(fā)現(xiàn)將是重要的一步,，將幫助那些不幸患有早衰癥的兒童以及器官衰老的老年人改善健康狀況。”
不過(guò)研究者也承認(rèn)他們目前的發(fā)現(xiàn)仍處在早期階段,，仍需要更多的測(cè)試和臨床試驗(yàn)才能真正開(kāi)發(fā)出一種行之有效的藥物療法,。哈特利森教授說(shuō)：“我們正采取審慎的步驟去觀察患有早衰癥的病人，并嘗試了解是否有某種可以適用于更廣泛范圍的模型,。能夠幫助這些孩子提高健康水平并延長(zhǎng)他們的生命真是一件讓人高興的事,，并且除此之外我們還能通過(guò)這一發(fā)現(xiàn)幫助改善世界各地許多老年人的健康水平。”
他說(shuō)：“這一研究目前還處于非常早期的階段,，不過(guò)它已經(jīng)顯示出其巨大的潛力,，有望幫助人們過(guò)上更加舒適的生活，減少人們的痛苦,，讓老人們?cè)倌赀^(guò)70或80之后能安享晚年,。”
早年衰老綜合癥是一種非常罕見(jiàn)的致命基因疾病，其癥狀是兒童表現(xiàn)出加速衰老,。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,，全世界這一疾病的發(fā)病率約為每4~800萬(wàn)名嬰兒中會(huì)出現(xiàn)1例。其發(fā)病率在不同性別,，不同民族人群中幾乎相同,。盡管嬰兒在出生時(shí)看不出任何異樣,，但是在18~24個(gè)月左右,，嬰兒便開(kāi)始表現(xiàn)出明顯的一系列加速衰老跡象,。
早衰癥的具體表現(xiàn)包括生長(zhǎng)停滯，身體脂肪流失,，掉發(fā),，皮膚老化，關(guān)節(jié)硬化,，髖關(guān)節(jié)脫位,，動(dòng)脈硬化，心血管疾病和中風(fēng)等等,。并且來(lái)自不同種族的兒童都表現(xiàn)出極其相似的癥狀,。一般患者最終會(huì)因心臟病去世，患者死亡的平均年齡約為13歲,，最早8歲,，晚的21歲。
萊斯利·戈登(Leslie Gordon)博士是早衰癥研究基金會(huì)藥物主管,，他說(shuō)：“哈特利森教授教授的研究不僅確認(rèn)了早衰癥的細(xì)胞損傷機(jī)理,，還未可能的治療方案指明了道路。這些進(jìn)展將最終幫助醫(yī)學(xué)界開(kāi)發(fā)出治療的方法并幫助那些患有早衰癥的患兒,。”
這一研究也將為未來(lái)的研究提供一個(gè)基準(zhǔn)模型,，幫助醫(yī)師們找到針對(duì)個(gè)體的藥物劑量和療法，從而改善用藥者的健康水平,。(生物谷 Bioon.com）
doi:10.1093/hmg/ddr327
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The accumulation of un-repairable DNA damage in laminopathy progeria fibroblasts is caused by ROS generation and is prevented by treatment with N-acetyl cysteine
Shane A. Richards1, Joanne Muter1, Pamela Ritchie1, Giovanna Lattanzi2 and Christopher J. Hutchison
Fibroblasts from patients with the severe laminopathy diseases, restrictive dermopathy (RD) and Hutchinson Gilford progeria syndrome (HGPS), are characterized by poor growth in culture, the presence of abnormally shaped nuclei and the accumulation of DNA double-strand breaks (DSB). Here we show that the accumulation of DSB and poor growth of the fibroblasts but not the presence of abnormally shaped nuclei are caused by elevated levels of reactive oxygen species (ROS) and greater sensitivity to oxidative stress. Basal levels of ROS and sensitivity to H2O2 were compared in fibroblasts from normal, RD and HGPS individuals using fluorescence activated cell sorting-based assays. Basal levels of ROS and stimulated levels of ROS were both 5-fold higher in the progeria fibroblasts. Elevated levels of ROS were correlated with lower proliferation indices but not with the presence of abnormally shaped nuclei. DSB induced by etoposide were repaired efficiently in normal, RD and HGPS fibroblasts. In contrast, DSB induced by ROS were repaired efficiently in normal fibroblasts, but in RD and HGPS fibroblasts many ROS-induced DSB were un-repairable. The accumulation of ROS-induced DSB appeared to cause the poor growth of RD and HGPS fibroblasts, since culture in the presence of the ROS scavenger N-acetyl cysteine (NAC) reduced the basal levels of DSB, eliminated un-repairable ROS-induced DSB and greatly improved population-doubling times. Our findings suggest that un-repaired ROS-induced DSB contribute significantly to the RD and HGPS phenotypes and that inclusion of NAC in a combinatorial therapy might prove beneficial to HGPS patients.
