近日來自復(fù)旦大學(xué)的研究人員在最新一期的《分子細(xì)胞》(Molecular cell)雜志上發(fā)表了題為“Acetylation Targets the M2 Isoform of Pyruvate Kinase for Degradation through Chaperone-Mediated Autophagy and Promotes Tumor Growth”的研究論文,。
這一文章的通訊作者是復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物系的雷群英教授，其早年畢業(yè)于江西醫(yī)學(xué)院,，后曾赴美國加州大學(xué)洛杉磯分校從事博士后研究,，以及分別于美國密執(zhí)安大學(xué)，北卡大學(xué)Chapel Hill分校開展短期交流合作研究,，2006年加入復(fù)旦大學(xué),。目前研究方向為腫瘤代謝，Hippo-TAZ信號通路,，蛋白質(zhì)翻譯后修飾調(diào)控機(jī)制及其生理病理效應(yīng)等。
腫瘤病人多伴隨有能量消耗高,、體重減輕等代謝紊亂現(xiàn)象,。上世紀(jì)20年代，德國諾貝爾獎得主奧托?瓦伯格發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的代謝明顯增強(qiáng),，腫瘤細(xì)胞主要依賴糖酵解進(jìn)行代謝,，其耗糖速度遠(yuǎn)大于正常細(xì)胞。這一代謝特征究竟是癌癥產(chǎn)生的原因還是癌細(xì)胞代謝改變的結(jié)果,，則是長期困擾醫(yī)學(xué)界的難題,。
近年來，腫瘤代謝異常現(xiàn)象再次引起人們的重視,，這種“瓦伯格效應(yīng)”（Warburg 效應(yīng)）又開始成為腫瘤研究的焦點,。盡管已有研究證實主要存在于腫瘤細(xì)胞的M2型丙酮酸激酶（PKM2）可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞“瓦伯格效應(yīng)”的發(fā)生，并對腫瘤的形成和生長起著至關(guān)重要的作用,，然而科學(xué)家們對于PKM2在腫瘤細(xì)胞中的活性調(diào)控及分子信號機(jī)制并不是很清楚,。
在這篇文章中，研究人員證實高濃度的葡萄糖可促使PKM2賴氨酸305位點乙?；?，PKM2 K305乙酰化使得PKM2酶活性受到抑制,，同時促使PKM2與伴侶分子HSC70結(jié)合,，經(jīng)分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）在溶酶體中被降解。此外在進(jìn)一步的試驗中,，研究人員通過異位表達(dá)PKM2 K305Q突變體的方式證實PKM2乙?；揎椏纱偈鼓[瘤細(xì)胞中糖酵解中間產(chǎn)物累積，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖及腫瘤生長,。
新研究發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤代謝關(guān)鍵酶PKM2蛋白質(zhì)的活性調(diào)控機(jī)制,，以及PKM2乙酰化修飾對于腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響,，從而為進(jìn)一步闡明Warburg 效應(yīng)的分子機(jī)制,，以及開發(fā)出靶向調(diào)控腫瘤代謝的藥物提供了新思路。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Molecular cell DOI：10.1016/j.molcel.2011.04.025
Acetylation Targets the M2 Isoform of Pyruvate Kinase for Degradation through Chaperone-Mediated Autophagy and Promotes Tumor Growth
Lei Lv, Dong Li, Di Zhao, Ruiting Lin, Yajing Chu, Heng Zhang, Zhengyu Zha, Ying Liu, Zi Li, Yanping Xu, Gang Wang, Yiran Huang, Yue Xiong, Kun-Liang Guan, Qun-Ying Lei
Most tumor cells take up more glucose than normal cells but metabolize glucose via glycolysis even in the presence of normal levels of oxygen, a phenomenon known as the Warburg effect. Tumor cells commonly express the embryonic M2 isoform of pyruvate kinase (PKM2) that may contribute to the metabolism shift from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis and tumorigenesis. Here we show that PKM2 is acetylated on lysine 305 and that this acetylation is stimulated by high glucose concentration. PKM2 K305 acetylation decreases PKM2 enzyme activity and promotes its lysosomal-dependent degradation via chaperone-mediated autophagy (CMA). Acetylation increases PKM2 interaction with HSC70, a chaperone for CMA, and association with lysosomes. Ectopic expression of an acetylation mimetic K305Q mutant accumulates glycolytic intermediates and promotes cell proliferation and tumor growth. These results reveal an acetylation regulation of pyruvate kinase and the link between lysine acetylation and CMA.
