面對(duì)世界創(chuàng)新藥物競(jìng)爭十分激烈的形勢(shì),，我國已將開發(fā)首創(chuàng)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),，預(yù)防和臨床治療迫切需要且療效突出的新型化學(xué)合成藥物,、手性小分子藥物,、合成多肽藥物,、核酸類藥物及糖類藥物及防治心腦血管疾病,、癌癥,、病毒及艾滋病,、老年性疾病、免疫及遺傳性等重大疾病藥物的合成研究列入中國《當(dāng)前優(yōu)先發(fā)展的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)重點(diǎn)領(lǐng)域指南》中,，合成藥物是21世紀(jì)重點(diǎn)需要開發(fā)的新藥,，由此可見我國對(duì)創(chuàng)新藥物研究的重視程度。
多方著手加強(qiáng)創(chuàng)新藥物研究
雖然我國在創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域里已經(jīng)取得了一定的成績,，但是要早出,、快出成果，仍然還要進(jìn)行十分艱巨的工作,。
首先,，應(yīng)繼續(xù)加大醫(yī)藥企業(yè)優(yōu)化組合的力度，發(fā)展壯大一批大型醫(yī)藥集團(tuán)企業(yè),，通過加強(qiáng)對(duì)醫(yī)藥市場(chǎng)的整頓和管理,，確保醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)獲取企業(yè)應(yīng)得的利益，方可確保大型醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新藥物研究的資金,；加強(qiáng)創(chuàng)新藥物研究人才的培養(yǎng),；大專院校、科研院所的新藥研發(fā)應(yīng)走與企業(yè)聯(lián)合開發(fā)之路,。
其次,，利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果,，在分析已知藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成新的衍生物,、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物,，并通過系統(tǒng)的藥理毒理學(xué)的研究，研制新的快速追蹤藥物（me-too/me-better藥物）,，這具有投入少,、周期短、風(fēng)險(xiǎn)低,、效益高的特點(diǎn),，因而是創(chuàng)新藥物的一條重要途徑，應(yīng)該引起重視,。
對(duì)國外專利已過期,，但仍有發(fā)展前景的藥物仍然可以仿制，但必須在合成工藝和制劑技術(shù)上有所創(chuàng)新,；從現(xiàn)有外消旋化合物入手,，進(jìn)行消旋拆分，研究其兩種對(duì)映體的活性,，并研究活性對(duì)映體的立體選擇性合成和不對(duì)稱合成,，進(jìn)而完成藥理毒理及臨床研究；利用新工藝,、新技術(shù)改造傳統(tǒng)的藥物合成工藝技術(shù),，大幅度降低成本，提高藥品質(zhì)量,，提高技術(shù)創(chuàng)新能力,、提高企業(yè)競(jìng)爭力。
對(duì)現(xiàn)有原料藥,，應(yīng)重點(diǎn)增加制劑品種,，加強(qiáng)新劑型的研究；探索各種老藥以科學(xué)方式配伍,，進(jìn)而開發(fā)出多種治療難治疾病的新型協(xié)同式藥物組合新藥,。
瞄準(zhǔn)三大關(guān)鍵問題
圍繞創(chuàng)新藥物這一目標(biāo)，我們亟須解決三大關(guān)鍵科學(xué)問題,。
提高先導(dǎo)化合物的成藥性一個(gè)合格的新藥必須滿足藥效,、藥代、安全性,、穩(wěn)定性和可控性等方面的嚴(yán)格要求,，任何一方面達(dá)不到要求，均會(huì)導(dǎo)致研究的失敗,。因此,，藥物研究的風(fēng)險(xiǎn)很高,。用傳統(tǒng)方法大約篩選上萬個(gè)化合物才能發(fā)現(xiàn)較好的活性化合物或先導(dǎo)化合物，但這樣發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物在后續(xù)的臨床前和臨床研究階段,，往往因?yàn)樗幬锇踩院痛x動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的缺陷而遭淘汰,。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，臨床前研究的化合物中僅有大約1/10能進(jìn)入臨床研究,，而進(jìn)入臨床研究的化合物中僅有大約1/5能夠進(jìn)入市場(chǎng),。通過首批“973”計(jì)劃項(xiàng)目《重要疾病創(chuàng)新藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化》的研究，我國在藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化方面的能力有了很大的提高,。但是,，所建立的研究技術(shù)和模型系統(tǒng)主要針對(duì)的是化合物對(duì)靶標(biāo)作用的活性（即藥效），而尚未能在藥物研究早期充分考慮藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及藥物安全性等方面的要求,。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化方法不能預(yù)測(cè)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及安全性,，使得所發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物在后續(xù)研究階段的成功率不高。提高先導(dǎo)化合物的成藥性,，是新藥研究當(dāng)前面臨的一個(gè)關(guān)鍵問題。今后應(yīng)該發(fā)展基于致病基因調(diào)控途徑和網(wǎng)絡(luò)的藥物研究模式,，建立在藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)階段同時(shí)預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)藥物的藥效,、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性等，以提高藥物后期開發(fā)的成功率,。
提高藥物篩選的高效性目前的藥物篩選方法存在著明顯的缺陷,，即輸出信息主要為抑制或激活靶標(biāo)的活性，得不到影響化合物藥效的其他信息,，如生物利用度,、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性等。
高內(nèi)涵篩選(HCS)是近年來發(fā)展起來的新的篩選模式,，可望有效地解決上述問題,。所謂HCS是指在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，同時(shí)檢測(cè)被篩樣品對(duì)細(xì)胞形態(tài),、生長,、分化、遷移,、凋亡,、代謝途徑及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)各個(gè)環(huán)節(jié)的影響，在單一實(shí)驗(yàn)中獲取大量相關(guān)信息,，確定被測(cè)樣品的生物活性,、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和潛在毒性等。HCS的基礎(chǔ)是大規(guī)模細(xì)胞生物學(xué)和高分辨率的熒光數(shù)碼影像技術(shù),，生物信息學(xué),、高性能計(jì)算,、數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析方法和最近發(fā)展的系統(tǒng)生物學(xué)方法在其中發(fā)揮了重要作用。HCS可以通過提高篩選的內(nèi)涵來提高獲得先導(dǎo)化合物的成功率,，但目前篩選化合物的通量尚不夠,。發(fā)展高通量篩選和高內(nèi)涵篩選相結(jié)合的方法，提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的效率,，是需要解決的另一個(gè)關(guān)鍵問題,。
提高藥物作用的特異性和選擇性人類基因組計(jì)劃和功能基因組計(jì)劃，為藥物研究提供了許多候選靶標(biāo),，其中大多數(shù)是蛋白質(zhì),。從結(jié)構(gòu)和功能來看，每一個(gè)蛋白靶標(biāo)屬于一類家族,，有許多同源蛋白或亞型,。如果化合物的特異性差，除對(duì)靶標(biāo)蛋白有抑制或激活功能外,，對(duì)其他蛋白質(zhì)也有作用,。這往往是藥物產(chǎn)生毒副作用的主要原因之一。因此,，如何提高藥物對(duì)靶標(biāo)的選擇性,，發(fā)現(xiàn)與靶標(biāo)蛋白特異性結(jié)合的化合物，是需要解決的又一個(gè)關(guān)鍵問題,。為此,，應(yīng)該在大規(guī)模蛋白質(zhì)表達(dá)、純化的基礎(chǔ)上,，建立集群式(蛋白芯片)高通量篩選方法,，針對(duì)某一靶標(biāo)蛋白家族開展化合物篩選，觀察和評(píng)價(jià)活性化合物的選擇性,；同時(shí),，進(jìn)一步完善已有的高通量虛擬篩選方法，在先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮化合物的選擇性,，發(fā)展針對(duì)多個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的虛擬篩選技術(shù),。
藥物化學(xué)需要建立健全的新技術(shù)、新方法研究平臺(tái),，在此基礎(chǔ)上,，針對(duì)嚴(yán)重威脅人類健康的癌癥、糖尿病,、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病毒感染性疾病等重大疾病的發(fā)生,、發(fā)展過程及關(guān)鍵致病基因，開展高水平的藥物發(fā)現(xiàn)研究,，為全面提升我國自主創(chuàng)新藥物研究的水平奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),。與此同時(shí),，需要打造以企業(yè)為核心的技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)，加強(qiáng)針對(duì)重大疾病的品種研制,，開發(fā)一批新藥,，把新藥做“多”做“大”，在創(chuàng)新藥物的研制過程中,，既要做好“新藥”“研”的工作,，又要做好“大藥”“制”的工作。
