多年來,，全球?qū)Ｗ⒂谘邪l(fā)的制藥企業(yè)對(duì)更快,、更好地開發(fā)出適用于臨床藥物的技術(shù)非常感興趣,，而且為之不斷付出很大的努力,。遺憾的是,，曾被認(rèn)為使發(fā)現(xiàn)過程更合理,、更有效的技術(shù)并未能夠達(dá)到它原先的設(shè)想。事實(shí)是,，盡管藥物研發(fā)的花費(fèi)逐年增加,，但真正進(jìn)入到市場(chǎng)的新產(chǎn)品數(shù)目并沒有相應(yīng)見長(zhǎng)。這使得一些制藥公司不得不重新考慮該以什么樣的方式來篩選新藥,，同時(shí),，考慮是否應(yīng)該直接介入到研發(fā)的全過程。

高通量篩選的巨能

上世紀(jì)90年代中期之前,，新藥發(fā)現(xiàn)的方式主要是通過高通量篩選（HTS）,。高通量篩選被視為原先各種繁重的體外和體內(nèi)藥理活性試驗(yàn)的合理替代，也就是嚴(yán)重依賴機(jī)器人對(duì)液體處理裝置,、自動(dòng)化檢測(cè)設(shè)備和計(jì)算機(jī)控制來研究新分子和感興趣生物靶標(biāo)之間的相互作用,。與高通量篩選相匹配的是采用所謂的組合化學(xué)方法。

組合化學(xué)方法排除了對(duì)單個(gè)化合物進(jìn)行研究的傳統(tǒng)方法,，而代之以同時(shí)研究數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)實(shí)驗(yàn)室合成并儲(chǔ)存在巨型庫(kù)內(nèi)的化合物,。組合化學(xué)方法的出現(xiàn)，催生出一些新公司的誕生,，這些公司唯一的使命就是創(chuàng)建組合庫(kù),，然后轉(zhuǎn)讓給藥物發(fā)現(xiàn)公司,，供這些公司對(duì)感興趣的靶標(biāo)進(jìn)行篩選。因此,，如果沒有高通量篩選技術(shù),，就不可能篩選數(shù)目如此巨大的化合物，高通量篩選的應(yīng)用進(jìn)一步推動(dòng)了研發(fā)過程中其他一些方面的進(jìn)展,。

值得一提的是,，人基因組項(xiàng)目的完成、技術(shù)的進(jìn)步,，如更小型化（從最初的96孔板,，發(fā)展到384、1536乃至456孔板）,，也幫助保持HTS作為新藥發(fā)現(xiàn)主要技術(shù)的動(dòng)力,。其他的技術(shù)進(jìn)步（包括新的感覺技術(shù)）如定量蛋白質(zhì)分子與候選藥物結(jié)合時(shí)發(fā)生的變化的差示掃描量熱法或光散射測(cè)量。

然而,，就尋找新活性分子而言,，高通量篩選產(chǎn)生難以應(yīng)付的大量額外數(shù)據(jù)，它并不比大海撈針更易,。這使得許多制藥公司壓縮他們的高通量篩選計(jì)劃,。對(duì)于制藥業(yè)，可能采取的替代戰(zhàn)略是購(gòu)入許可證和開發(fā)相仿藥物,，但就技術(shù)而論很可能會(huì)轉(zhuǎn)向高內(nèi)涵藥物篩選（HCS）,。

高內(nèi)涵藥物篩選本質(zhì)上是一種藥物發(fā)現(xiàn)的簡(jiǎn)化方法,，但它對(duì)了解一個(gè)特定的分子是否與一個(gè)特定的受體或酶存在相互作用可能十分有效,。例如，受體和酶不能孤立存在,，但它們是細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)和相互作用復(fù)雜環(huán)境的一部分,，高內(nèi)涵藥物篩選通過使用活細(xì)胞作為藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)來解決這個(gè)問題，因此,，這種技術(shù)的另一個(gè)名稱是細(xì)胞基篩選,。高內(nèi)涵藥物篩選的明確特性是，不是觀察候選藥物在特定的時(shí)間瞬間對(duì)單一靶標(biāo)的作用,，而是使用單一的儀器能在一個(gè)空間和時(shí)間范圍內(nèi)追蹤若干細(xì)胞內(nèi)過程,。這些過程涉及細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的變化，如G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號(hào)傳導(dǎo),、激酶介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)和離子通道信號(hào)傳導(dǎo),。例如，GPCR激活能激發(fā)它們進(jìn)入細(xì)胞,。如前所述,，這個(gè)過程是可視的，因而，提供了一個(gè)特定候選藥物效率的客觀衡量,。

細(xì)胞電解光譜爭(zhēng)寵

盡管原始的高內(nèi)涵藥物篩選采用的是熒光測(cè)定鑒定,，但其他測(cè)定技術(shù)如細(xì)胞電解光譜的出現(xiàn)，為某些工序提供了更好的選擇,。它不需要用熒光劑或其他類型的標(biāo)記物給細(xì)胞作標(biāo)記,，并能同時(shí)檢測(cè)眾多細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通道。目前,，這一技術(shù)限用于相對(duì)低通量的場(chǎng)合,，但儀器制造商在努力增加通量。事實(shí)上,，高內(nèi)涵藥物篩選也可用于基于核酸的過程,，如DNA轉(zhuǎn)錄或RNA干涉，以及細(xì)胞過程,，如細(xì)胞凋亡,、DNA損傷修復(fù)或細(xì)胞分裂發(fā)生。顯然,，對(duì)這些情況需要有不同的測(cè)定方法,。例如，可以用測(cè)定細(xì)胞內(nèi)DNA降解評(píng)估細(xì)胞凋亡,。

高內(nèi)涵藥物篩選目前面臨的一個(gè)主要問題是,，由于它是一種以影像為基礎(chǔ)的技術(shù)，所以能產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù),。例如,，一個(gè)單一的實(shí)驗(yàn)可產(chǎn)生高達(dá)10TB［萬(wàn)億字節(jié)；1TB=1000GB］數(shù)據(jù),。目前,，供應(yīng)商正在開發(fā)能處理PB級(jí)（1PB=1000TB）數(shù)量數(shù)據(jù)的儀器，所有這些數(shù)據(jù)必須處理并儲(chǔ)存,，顯然,，這要求高內(nèi)涵藥物篩選要有巨大的計(jì)算能力。當(dāng)然還有其他許多的挑戰(zhàn),，如需要開發(fā)新的方法來測(cè)量有特別興趣細(xì)胞類型（例如免疫系統(tǒng)細(xì)胞）的過程,。