全世界約有3.5億人感染了慢性乙型肝炎病毒（HBV）,，中國(guó)人約占其中的1/3,，每年100萬人死于與此有關(guān)的肝臟疾病。我國(guó)是肝炎大國(guó),，肝炎用藥的研究進(jìn)展也因此備受關(guān)注,。乙型肝炎是種疑難疾病，在世界上不同地區(qū)有不同變種,，但習(xí)慣上分為兩種基本類型：隱匿e抗原型的或沒有隱匿型的,。e抗原陽(yáng)性是活性或慢性的，需要治療,；而e抗原陰性沒有活性,，通常不需治療。國(guó)際上公認(rèn)的慢性乙型肝炎抗病毒藥物共有兩類,，一類是干擾素,，另一類是核苷類似物。2004年,，國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué),、藥學(xué)專家通過不懈的努力，在這兩類藥物方面取得了重要進(jìn)展,，出現(xiàn)一系列有應(yīng)用前景的化合物,。下面逐一介紹,。 一、長(zhǎng)效干擾素 荷蘭鹿特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Janssen教授等發(fā)表了長(zhǎng)效干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎的臨床試驗(yàn)結(jié)果,。 該試驗(yàn)比較了長(zhǎng)效干擾素α-2b單藥與長(zhǎng)效干擾素α-2b聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎的療效和安全性,。得出結(jié)論： 1.長(zhǎng)效干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎是有效的，病毒學(xué)應(yīng)答高于普通干擾素的應(yīng)答率,。 2.長(zhǎng)效干擾素α-2b聯(lián)合拉米夫定后,，療效沒有提高，與長(zhǎng)效干擾素α-2b單藥治療的療效相同,。 3.長(zhǎng)效干擾素α-2b無論單藥還是聯(lián)合的耐受性和安全性良好,。近期長(zhǎng)效干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎的中國(guó)臨床試驗(yàn)結(jié)束，最后結(jié)果有待發(fā)布,，預(yù)計(jì)年內(nèi)獲得中國(guó)SFDA的批準(zhǔn),。 二、核苷類似物 核苷類似物中的阿糖腺苷過去在我國(guó)曾較多應(yīng)用,，因有蓄積的神經(jīng)毒性使其難以達(dá)到有效的劑量和療程,。核苷類似物的主要毒性是骨髓抑制和神經(jīng)病變，因其抑制宿主DNA聚合酶進(jìn)而損害線粒體所致,。過去的核苷類似物被冷落,，因其療效有限而毒性較大。偶然在與HIV混合感染的病人中發(fā)現(xiàn)更昔洛韋抑制HBV復(fù)制,，引發(fā)了新的核苷類似物更昔洛韋和泛昔洛韋在家鴨中的一系列實(shí)驗(yàn)和臨床的治療試驗(yàn),。 近年對(duì)核苷類似物抗HBV作用進(jìn)行了廣泛研究，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)或已投入臨床應(yīng)用的核苷類似物有兩大類：一類是無環(huán)鳥苷脫氧鳥嘌呤類似物,，最初是以抗皰疹病毒藥物而發(fā)展的,，包括阿昔洛韋、更昔洛韋和潘昔洛韋,；第二大類是脫氧胞嘧啶核苷如拉米夫定嘌呤類核苷如阿德福韋酯,，最初是以抗HIV藥物發(fā)展的。下面著重介紹具有代表性的,，有應(yīng)用前景的新化合物泛昔洛韋和阿德福韋酯,。 1.泛昔洛韋 泛昔洛韋（famciclovir，F(xiàn)CV）治療乙肝的適應(yīng)癥,，正在試驗(yàn)待批階段,，F(xiàn)CV進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)為潘昔洛韋（penciclovir，PCV）再轉(zhuǎn)為PCV三磷酸鹽,，對(duì)乙肝聚合酶有明顯抑制作用,，500mg t.i.d?？诜?6周,，約70%病人HBV DNA陰轉(zhuǎn),，但停藥后又回升至原來水平,，它在鴨乙肝中發(fā)現(xiàn)有降低cccDNA作用,，但在人HBV中未見有報(bào)導(dǎo)，因抑制位點(diǎn)與拉米夫丁不同,，和拉米夫丁聯(lián)合治療可能有加強(qiáng)作用,，PCV可產(chǎn)生耐藥株變異，其中HBV DNA的B區(qū)528位點(diǎn)變異,，與拉米夫丁相同,，所以對(duì)拉米夫丁引起變異株存在部分交叉耐藥。 2.阿德福韋酯 阿德福韋酯（adefovir,，ADV）,，為嘌呤類核苷類似物。阿德福韋雙酯為前體藥,，口服后可迅速水解為阿德福韋酯,，經(jīng)兩步磷酸化后成為其活性形式三磷酸鹽，使用于對(duì)LAM和FCV耐藥的HBV病毒株均有很強(qiáng)的抑制作用,。國(guó)內(nèi)尚無商品,，正在臨床試驗(yàn)，它進(jìn)入體內(nèi)成ADV三磷酸鹽,，和HBVDNA聚合酶競(jìng)爭(zhēng)抑制,，可摻入DNA而終止DNA復(fù)制，對(duì)LAM治療中出現(xiàn)YMDD變異者應(yīng)用ADV有效,。 HBV現(xiàn)有的兩種藥物都有缺點(diǎn)：α干擾素有副作用,，如類流感癥狀和抑郁；拉米夫定能讓病毒產(chǎn)生突變,，使之有抵抗性,。而原用于治療HIV的阿德福韋酯似乎同時(shí)避開了這兩個(gè)問題。 馬塞林（Patrick Marcellin）在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一個(gè)關(guān)于阿德福韋酯的研究報(bào)告,，并指出阿德福韋酯的耐受性好于干擾素,，而且到目前為止沒發(fā)現(xiàn)象拉米夫定那樣的病毒抵抗性。報(bào)告中對(duì)研究進(jìn)行了具體的描述： 第一個(gè)研究將185名e抗原陰性的病人隨機(jī)分為兩組,，要么用10mg阿德福韋酯,，要么用安慰劑，隔天一次,，連續(xù)48周,。研究末期的肝活檢發(fā)現(xiàn)，前組病人64%肝病有所改善,，而后組只有33%,。另外,，前組病人血液病毒水平降到不能檢測(cè)的水平的有51%，而后組減少得很少,。 第二個(gè)研究隨機(jī)指定515名e抗原陽(yáng)性病人接受10mg阿德福韋酯,、30mg阿德福韋酯或安慰劑，連續(xù)48周,。到研究末,，10mg組53%、30mg組59%和安慰劑組25%肝功改善,。10mg組和30mg組病毒水平分別下降21%和39%,，安慰劑組幾乎沒有下降。 以上兩研究都沒發(fā)現(xiàn)病毒對(duì)阿德福韋酯產(chǎn)生抗性,，副作用可以忽略,。 我國(guó)第一個(gè)研制成功的阿德福韋酯——代丁，已經(jīng)于2003年8月~2004年10月在全國(guó)六家臨床研究基地完成了治療慢性乙型肝炎的臨床研究,。在既往拉米夫定抗藥的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎受試者中,，代丁10mg/天治療48周的病毒應(yīng)答率和ALT復(fù)常率分別為61.9%和54.3%，顯著優(yōu)于拉米夫定100mg/天組的29.8%和33.7%,。代丁治療的不良事件發(fā)生率與拉米夫定組相當(dāng),，對(duì)腎功能無影響。此前,，還在中國(guó)健康受試者中進(jìn)行了代丁的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)研究,。研究認(rèn)為，代丁片劑在劑量5mg~60mg范圍內(nèi)無任何不良反應(yīng)發(fā)生,，說明在中國(guó)健康受試者中的安全性和耐受性良好,。 根據(jù)目前關(guān)于阿德福韋酯的基礎(chǔ)和臨床研究資料，阿德福韋酯能有效地抑制HBV DNA,，而且對(duì)拉米夫定耐藥的變異株也有明顯的抑制作用,，阿德福韋酯耐藥相關(guān)病毒變異發(fā)生率較低，因此,，它是一個(gè)有效的抗乙型肝炎病毒藥物,，具有廣闊的應(yīng)用前景。 （轉(zhuǎn)載自《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》）
