關(guān)于中藥,、天然藥物補充申請中需要進(jìn)行臨床研究的有關(guān)問題
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/07/16 09:41:32 AM
關(guān)于中藥,、天然藥物補充申請中需要進(jìn)行臨床研究的有關(guān)問題
審評一部 孫曉虹 張磊
目前申報中藥新藥的品種中，補充申請品種逐漸增多,，在《藥品注冊管理辦法》附件四注冊事項3,、4、6等項目中均有需要進(jìn)行臨床研究的情況。我們在審評中發(fā)現(xiàn),，此類補充申請申報的資料存在較大問題，有些因此而需要補充資料,，造成注冊全過程時間的延長?，F(xiàn)就需要進(jìn)行臨床研究的補充申請及其申報資料中存在的主要問題作一簡述。
一,、增加藥品新的適應(yīng)癥或者功能主治的注冊申請
《辦法》附件四對此類申請進(jìn)行了如下要求：
1,、增加新的適應(yīng)癥或功能主治，需要延長用藥周期或增加劑
量者,，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料,、一般藥理研究的試驗資料或者文獻(xiàn)資料、急性毒性試驗資料或者文獻(xiàn)資料,、長期毒性試驗資料或者文獻(xiàn)資料,，局部用藥應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)試驗資料。臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和隨機對照試驗,，試驗組病例數(shù)不少于300例,。
2、增加新的適應(yīng)癥,，國外已有同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者,，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效學(xué)試驗資料或者文獻(xiàn)資料，并須進(jìn)行至少60對隨機對照臨床試驗,；
3,、增加新的適應(yīng)癥或者功能主治，國內(nèi)已有同品種獲準(zhǔn)使用
此適應(yīng)癥者,，須進(jìn)行到少60對隨機對照臨床試驗,，或者進(jìn)行以獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥的同品種為對照的生物等效性試驗。
需要說明的是,，法規(guī)此處未明確增加適應(yīng)癥但不需要延長用藥周期或者增加劑量的情況,。根據(jù)安全有效的評價原則，此類申請應(yīng)提供主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料,，并進(jìn)行臨床研究,。在未有明確要求以前，原《中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》規(guī)定五類新藥應(yīng)進(jìn)行二期臨床試驗（試驗組不少于100例,，主要病證不少于60例）的要求,，可作為參考，今后如有新的要求,，應(yīng)當(dāng)按照新的規(guī)定執(zhí)行,。我們認(rèn)為此病例數(shù)僅為最低病例數(shù)要求，具體試驗中樣本量還應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。
目前申報資料中普遍存在的問題是：
1,、未提供臨床前申報資料：以上幾種情況均應(yīng)進(jìn)行臨床研究,，按照附件四（二）申報資料項目7中說明，應(yīng)當(dāng)按照中藥,、天然藥物,、化學(xué)藥品、生物制品申報資料項目中的要求,，在臨床前后分別提交所需項目資料,。就中藥和天然藥物而言，應(yīng)參照附件一申報資料項目中相關(guān)的要求提交資料,，如臨床前藥效毒理研究及文獻(xiàn)資料,，臨床方面方面資料（包括立題目的與依據(jù)、臨床研究資料綜述,、臨床研究計劃與研究方案,、臨床研究者手冊等）。
2,、不能正確界定是否屬于增加適應(yīng)癥：我們認(rèn)為以下情況應(yīng)屬于增加適應(yīng)癥：（1）原功能主治為中醫(yī)術(shù)語描述,，申請增加西醫(yī)病名，如原治療胃痛,，現(xiàn)擬增加慢性淺表性胃炎等,；（2）原為輔助治療藥，申報修訂為治療藥（取消“輔助治療”字樣）,；（3）擴大適應(yīng)范圍,，如原用于治療中風(fēng)急性期治療，擬增加用于恢復(fù)期或后遺癥期的治療,；（4）擴大適應(yīng)人群或增加用于特定人群,，前者如增加兒童用藥，后者如抗輻射藥說明書中增加“用于飛行員”等,。
由于藥品研究的多樣性,，以上并未包括所有的屬于增加適應(yīng)癥的情況。
二,、變更藥品規(guī)格的注冊申請
《辦法》附件四規(guī)定：此類申請“如果改變用法用量或者適應(yīng)用人群,，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)依據(jù)，必要時須進(jìn)行臨床研究,。”
變更藥品規(guī)格,，其申請理由是多樣的。部分申請是為了小兒服用方便,，故改為較小規(guī)格包裝,。值得注意的是,，很多這類申請的品種，其原規(guī)格的標(biāo)準(zhǔn)和說明書中并未推薦可以用于兒童,，其改為小規(guī)格后說明書增加了兒童的用法用量,，如果未有臨床研究資料的支持是不妥的。兒童因為其疾病的特點及對藥物的反應(yīng)均可能與成人不同,，其用藥有其特殊的規(guī)律性,。一般來講，原說明書中無兒童用法用量者,，多無兒童用藥的研究數(shù)據(jù),，因此不能在未進(jìn)行臨床研究的情況下推薦兒童應(yīng)用,。
部分品種申請改變規(guī)格后,，用量不能與原規(guī)格用量完全對應(yīng)，如原為每次3-4片,，每日3次,，增加規(guī)格后應(yīng)為每次1.5片-2片，才能與原規(guī)格對應(yīng),，但為了方便將其規(guī)定為每次1-2片,，就缺乏依據(jù)，不能保證每次服1片時的療效,。這類變更規(guī)格需要慎重考慮其依據(jù)與合理性,。
三、改變工藝的補充申請
《辦法》附件四規(guī)定,，此類申請“必要時應(yīng)當(dāng)提供藥效,、急性
毒性試驗的對比試驗資料，根據(jù)需要也可以要求完成到少100對隨機對照臨床試驗,。”
這類申請,，如果工藝的改變足以導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，應(yīng)參照附件一注冊分類10進(jìn)行申報,。
補充申請中還有一些情況也需要進(jìn)行臨床研究,，在此不一一敘述?？傊?，應(yīng)根據(jù)不同的申請目的申報不同的資料，為評價品種的安全,、有效和質(zhì)量可控提供依據(jù),。尤其值得注意的是，需進(jìn)行臨床研究的申請應(yīng)提供臨床前的必要資料,，避免因為不必要的補充延長注冊申請的時間,。
