作者丨紀光偉
來源丨醫(yī)學界
10月1日17點30分,，2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻,。這兩位科學家的發(fā)現(xiàn),，都提出了一個新的概念：免疫細胞剎車,，或者稱為分子剎車，為腫瘤的治療開辟了新的天地,。
一、什么是人體的免疫系統(tǒng),？
我們知道,，人體有一個嚴密的免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)由免疫器官（骨髓,、胸腺,、脾臟、淋巴結,、扁桃體,、小腸集合淋巴結、闌尾等）,、免疫細胞（淋巴細胞,、單核吞噬細胞、中性粒細胞,、嗜堿粒細胞,、嗜酸粒細胞、肥大細胞,、血小板等）,，以及免疫分子（補體、免疫球蛋白,、干擾素,、白細胞介素、腫瘤壞死因子等細胞因子等）組成,。
這個系統(tǒng)就像一支精密的軍隊,，24小時晝夜不停地保護著我們的健康。當有外敵（如：細菌,、病毒,、真菌、寄生蟲）入侵的時候,，免疫系統(tǒng)立即可以調配不同功能的免疫“部隊”,，來對付入侵的敵人。當人體出現(xiàn)異常細胞（如癌變的細胞）,，免疫系統(tǒng)可以起到“免疫監(jiān)視員”的作用,，能夠及時發(fā)現(xiàn)并清除體內(nèi)的異常細胞，而避免了腫瘤的發(fā)生,。
大量的研究發(fā)現(xiàn),，人體的大多數(shù)疾病與免疫系統(tǒng)失調有關,。如果因為某種原因使得人體的免疫功能下降，或者入侵的敵人過多,，免疫系統(tǒng)無法招架,，就可能會導致疾病的發(fā)生。
人體每天大約有1萬億個細胞死亡,，同時又有同等數(shù)量的細胞新生,，新生的細胞取代死去的細胞，在這個過程中,，每天會產(chǎn)生數(shù)千個癌細胞,，這就需要人體的免疫系統(tǒng)加以清除。
二,、什么是NK細胞,？
在人體內(nèi)有一種自然殺傷（NK）細胞，它是具有天然免疫功能的一種特殊白細胞,，是人體的一線防御系統(tǒng),。它們防止腫瘤入侵并發(fā)動針對感染的攻擊。NK細胞不斷尋找并消除對機體構成威脅的細胞,。如果這個過程被破壞,，那么就發(fā)生致病細胞的逃逸，會引起疾病或腫瘤,。
NK細胞是由一種被稱為細胞因子的信號蛋白控制,，后者可以激活或抑制NK細胞。其中一種細胞因子稱為白細胞介素15（IL-15）,，可以激活NK細胞,。研究人員發(fā)現(xiàn)NK細胞內(nèi)存在一種蛋白，它的作用類似于細胞“剎車”,，它通過降低細胞對IL-15的免疫應答而起到抑制作用,。研究人員指出，他們的研究結果確定了在NK細胞中存在一個強有力的開關,，可以增強機體抗腫瘤能力,，“使得開展靶向抑制CIS功能的新型抗癌免疫療成為可能?！?/p>
三,、什么是免疫治療？
癌癥是目前導致人類要死亡的主要原因之一,?！?014 年全球癌癥報告》顯示，全球癌癥新發(fā)和死亡病例呈持續(xù)上升之勢，新增病例有近一半出現(xiàn)在亞洲,，其中大部分在中國,。
癌癥的治療主要是手術、放療和化療,，但隨著醫(yī)學科學的進步,，免疫治療、靶向治療,、介入,、射頻等治療方式不斷涌現(xiàn)，為癌癥患者提供了新的治療途徑,。腫瘤的免疫治療作為一種創(chuàng)新治療方式已成為腫瘤治療研究領域的一大熱點。
如果說,，腫瘤的傳統(tǒng)的治療方式是直接針對腫瘤細胞的,，但免疫治療并不直接針對腫瘤細胞，它是動員人體自身免疫系統(tǒng)參與攻擊,，利用患者自身免疫系統(tǒng)殺傷或抑制腫瘤細胞,。腫瘤的免疫治療分為被動免疫治療和主動免疫治療兩類，其中主動免疫是主要手段,。目前國際上免疫治療的主要研究方向是免疫檢查點抑制劑,，其中較為有代表性的治療就是 PD-1/PD-L1 抑制劑和 CTLA-4 拮抗劑。也就是根據(jù)艾利森和本庶佑的研究生產(chǎn)的藥物,。
四,、分子“剎車”是怎樣工作的？
正常情況下,，人體內(nèi)的免疫T細胞是可以監(jiān)測并清除腫瘤細胞的,。然而腫瘤細胞可以通過偽裝自己而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測。當腫瘤細胞表面的 PD-L1 與免疫 T 細胞表面的 PD-1 結合后,，T 細胞將減少增殖或失去活性,，從而失去了識別和打擊腫瘤細胞的能力，腫瘤細胞得以躲過免疫系統(tǒng)的攻擊,。那么,，我們使用PD-1和PD-L1抑制劑的作用，就是通過不同途徑抑制它們的結合,，而達到重新激活 T 細胞的功能,，讓它恢復正常的識別腫瘤的功能，來控制腫瘤的進展,，因此,，PD-1和PD-L1抑制劑扮演了一個剎車系統(tǒng)的角色，可以減緩這些細胞器的活動。對于提高晚期腫瘤的生存期,，并改善癌癥患者的生活質量是有著積極意義的,。
同樣，艾利森在免疫細胞的分子表面發(fā)現(xiàn)了一種名為CTLA-4的蛋白,，它可以起到“分子剎車”的作用,，從而終止免疫反應。通過抑制CTLA-4分子,，能使T細胞大量增殖,、攻擊腫瘤細胞?；谠摍C理,，人類歷史上第一個癌癥免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab）問世了，可用于治療黑色素瘤,。
五,、分子“剎車”不是一“剎”就“止”的
對于傳統(tǒng)的抗癌治療，我們可以很快就能判斷出治療效果,，可以通過治療6周后腫瘤的大小變化,，來判斷治療效果。但對于免疫療法的療效判斷,，可能就需要更長的時間了,，一般要等到治療12周以后，這是因為免疫治療不是直接作用于癌細胞,，而是通過免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用的,，需要有足夠的時間等待免疫系統(tǒng)的激活。
還有一部分腫瘤經(jīng)過治療后,，腫瘤不但不縮小,，反而增大了，甚至還出現(xiàn)了新的腫瘤,。其原因一是治療沒有效果,；二是由于大量的T細胞和其他免疫細胞進入腫瘤組織內(nèi)，導致腫瘤變大,，但隨著時間的推移,，腫瘤會逐漸縮小。
這是因為剎車需要時間,，不能夠按照傳統(tǒng)的判斷標準來判斷免疫治療的效果,，應該給分子“剎車”多一點制動的時間。
應該說,，分子“剎車”還有許多問題需要研究,，但從現(xiàn)有的研究來看，其優(yōu)勢是明顯的，我們有理由相信,，隨著醫(yī)學研究的進步,，免疫療法很可能會和化療、放療一樣,，成為許多腫瘤的常規(guī)治療手段,。人類長期抑制、甚至治愈腫瘤的夢想是有可能實現(xiàn)的,。
