10月16日,，“長(zhǎng)春長(zhǎng)生公司疫苗造假”的案子終于塵埃落定,，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和吉林省食品藥品監(jiān)督管理局分別對(duì)長(zhǎng)春長(zhǎng)生公司作出多項(xiàng)行政處罰,。據(jù)悉,，長(zhǎng)春長(zhǎng)生被罰沒(méi)款91億元,，具體見(jiàn)相關(guān)報(bào)道,。 疫苗屬于注射劑品種,，是關(guān)乎民生民計(jì)的重要產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)受?chē)?guó)家重點(diǎn)監(jiān)控,，全流程管理,，仍出現(xiàn)問(wèn)題，由此引申出的注射劑質(zhì)量問(wèn)題,，值得大家深思,。
仿制藥大年，機(jī)遇與挑戰(zhàn)共存
2018年是仿制藥一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵之年,，目前進(jìn)展不錯(cuò)：最先開(kāi)始進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的品種已陸續(xù)批準(zhǔn),，進(jìn)入優(yōu)先掛網(wǎng)銷(xiāo)售階段；藥品研發(fā)公司逐漸開(kāi)始成為新4類(lèi)申報(bào)藥品的持有人并期待股權(quán)或銷(xiāo)售合作,；歐美仿制藥加速向中國(guó)進(jìn)口以及中國(guó)優(yōu)秀制藥企業(yè)進(jìn)行雙報(bào)……這些可喜的進(jìn)展都離不開(kāi)國(guó)家政策的支持以及國(guó)內(nèi)仿制藥企的努力,。
機(jī)遇之下，也面臨著挑戰(zhàn),。9月28日,，F(xiàn)DA 發(fā)布警示函，禁止華海所有原料藥以及使用其原料藥生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)（華海是目前通過(guò)一致性評(píng)價(jià)品種數(shù)量最多的廠家）,?！?89”大限將至,，還有很多品種仍未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。與此同時(shí),，“生物等效,，不等同于臨床等效” 、“一致性評(píng)價(jià),，不能成為一次性評(píng)價(jià)”等學(xué)術(shù)觀點(diǎn)也不時(shí)見(jiàn)諸于報(bào)端,，口服仿制藥的一致性評(píng)價(jià)目前也是爭(zhēng)論不斷。
一波還未平息,，一波又要來(lái)襲,，注射劑仿制藥已經(jīng)開(kāi)啟
在口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)工作爭(zhēng)論不休的同時(shí)，CFDA/CFDA藥審中心相繼出臺(tái)了系列法律法規(guī)（表1）,，推動(dòng)并指導(dǎo)著注射劑仿制藥的一致性評(píng)價(jià)工作,。
《注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求淺析》，《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(7)
其中,，最值得關(guān)注的是國(guó)家藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布的《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《征求意見(jiàn)稿》）,。《征求意見(jiàn)稿》沒(méi)有規(guī)定開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的注射劑范圍,，只提到“除氯化鈉注射液,、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液,、注射用水等原則上不納入一致性評(píng)價(jià)范圍”,，這意味著，幾乎所有化學(xué)注射劑仿制藥都要開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作,。
藥企爭(zhēng)相入場(chǎng),，近80個(gè)申請(qǐng)獲承辦
《征求意見(jiàn)稿》一出，許多國(guó)內(nèi)藥企爭(zhēng)相搶占注射劑仿制藥市場(chǎng),，遞交一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng),，并且部分申請(qǐng)已經(jīng)獲得了CDE的受理。
據(jù)了解,，截至今年9月21日,，已有78個(gè)注射劑一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)獲CDE承辦，涉及品種 37個(gè),，9月份,，共新增12條注射劑一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)，涉及5個(gè)品種（表2）,。
表2：2018年9月注射劑一致性評(píng)價(jià)新增申請(qǐng)
注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)關(guān)注點(diǎn)與口服固體制劑不同
注射劑,，是指可直接注入人體的給藥劑型，包括溶液劑,、注射用無(wú)菌粉末,、注射用濃溶液,，以及注射劑微球、納米乳和脂質(zhì)體等特殊注射劑,。以風(fēng)險(xiǎn)最高的靜脈注射品種為例,，由于注射劑是直接通過(guò)注入人體發(fā)揮藥效，直接入血,，不存在生物利用度和吸收的問(wèn)題， 在仿制藥一致性評(píng)價(jià)中應(yīng)更關(guān)注其安全性,。換句話說(shuō),，口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)如果控制不好，影響的可能是藥品療效和疾病治療,，而注射劑如果控制不好,，危及的可能是生命。
據(jù)文獻(xiàn)資料,，我國(guó)普通注射劑仿制藥一般經(jīng)藥學(xué)研究審評(píng)通過(guò)后就可直接批準(zhǔn)上市,。由于我國(guó)注射劑仿制藥長(zhǎng)期以來(lái)一直“仿標(biāo)準(zhǔn)”而不是“仿品種”，即只重視與原研制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中指標(biāo) ( 如 pH 值,、含量等常規(guī)指標(biāo) ) 的對(duì)比,，而未對(duì)處方工藝進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)剖析。因此,，仿制藥企業(yè)可以更改產(chǎn)品處方,、劑型，對(duì)產(chǎn)品處方的合理性,、生產(chǎn)技術(shù)核心等重視不夠,，造成仿制制劑在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率高于原研制劑 ；甚至隨意更改注射劑生產(chǎn)工藝,。如2006 年的“欣弗”事件：當(dāng)時(shí),，青海西寧部分患者使用“欣弗”(克林霉素磷酸酯葡萄糖注射劑)后，出現(xiàn)胸悶,、心悸,、心慌等臨床癥狀。隨后,，廣西,、浙江、黑龍江,、山東等省藥監(jiān)局也分別報(bào)告,，有患者在使用該注射劑后出現(xiàn)相似臨床癥狀。這是很典型的注射劑雜質(zhì)超標(biāo),，引起患者的高敏反應(yīng),，嚴(yán)重的甚至?xí)＜盎颊叩纳?/p>
另外一個(gè)層面,，要強(qiáng)調(diào)的是，一致性評(píng)價(jià)不等于一次性評(píng)價(jià),。那么對(duì)于注射劑仿制藥而言,，由于其給藥性的特點(diǎn)，“一次性評(píng)價(jià)”的危險(xiǎn)性更大,。
關(guān)乎生命,，注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)須標(biāo)準(zhǔn)更高、把關(guān)更嚴(yán)
總體而言,，開(kāi)展注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià),，將會(huì)建立和健全注射劑仿制藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)控體系，全面提升我國(guó)注射劑仿制藥的質(zhì)量水平,。此外,，仿制藥的上市，也會(huì)降低我國(guó)整體醫(yī)療費(fèi)用,，這是一件利國(guó)利民的好事,。
但是，注射劑仿制藥的安全性應(yīng)當(dāng)?shù)玫奖Ｕ?，這也是每個(gè)患者應(yīng)有的權(quán)利,。仿制藥企業(yè)有義務(wù)布局全面、完善,、可靠的質(zhì)量體系,；監(jiān)管方也有義務(wù)建立長(zhǎng)期、穩(wěn)定的監(jiān)管體制,。通過(guò)評(píng)價(jià)的品種,，如何不變?yōu)椤耙淮涡栽u(píng)價(jià)”，則是監(jiān)管方和企業(yè)面臨的共同挑戰(zhàn),。
最后,，界哥呼吁，各注射劑生產(chǎn)企業(yè),，一定要以廣大人民群眾的生命健康為第一考慮要素,，自我嚴(yán)格約束，嚴(yán)格控制產(chǎn)品質(zhì)量,，決不能讓“長(zhǎng)春長(zhǎng)生疫苗”事件重演,。與此同時(shí)，相關(guān)監(jiān)督部門(mén)一定要做好新時(shí)代藥品監(jiān)管工作,，加強(qiáng)監(jiān)督,。我們相信，在監(jiān)管方和仿制藥企的共同努力下，注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的工作一定會(huì)得到健康,、有序地推進(jìn),，中國(guó)藥品行業(yè)一定會(huì)得到蓬勃發(fā)展！
