2021年2月24日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志PNAS上題為“A conserved long coding RNA,， GAPLINC,， modulates the immune response during endotoxic shock”的研究報(bào)告中，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究識(shí)別出了參與機(jī)體免疫反應(yīng)和敗血癥發(fā)生的非編碼RNA分子,。當(dāng)機(jī)體對(duì)感染所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)失控時(shí),，其結(jié)果就可能會(huì)是敗血癥，這是一種致命性的疾病,，患者機(jī)體壓倒性的炎性反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致多個(gè)器官迅速衰竭,，最后導(dǎo)致患者死亡,。

這項(xiàng)研究中,，研究人員識(shí)別出了一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA分子（lncRNA）或能幫助調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中促炎性基因的表達(dá)，并且會(huì)影響小鼠對(duì)敗血癥休克的易感性,。此前研究人員分析了這種名為GAPLINC的lncRNA分子在癌癥發(fā)生過(guò)程中扮演的關(guān)鍵角色,，但其在巨噬細(xì)胞中是一種高度表達(dá)的lncRNA，巨噬細(xì)胞在機(jī)體炎癥發(fā)生過(guò)程中扮演著中樞性的角色,。當(dāng)研究人員對(duì)巨噬細(xì)胞及其前體細(xì)胞（單核細(xì)胞）進(jìn)行RNA測(cè)序時(shí),，他們發(fā)現(xiàn)了GAPLINC分子。

隨后的研究結(jié)果表明,，減少或消除GAPLINC或能增強(qiáng)小鼠和人類(lèi)細(xì)胞中炎性基因的表達(dá)情況,，矛盾的是，在敗血癥小鼠模型中,，這種效果或能保護(hù)小鼠免受內(nèi)毒素休克和死亡的發(fā)生,，這一差異非常顯著，所有的野生型小鼠會(huì)在一天內(nèi)死亡,，而GAPLINC被敲除的小鼠則能夠存活下來(lái),。

圖片來(lái)源：Apple Vollmers

研究者Carpenter博士說(shuō)道，我們推測(cè),，被敲除的小鼠在內(nèi)毒素休克模型中表現(xiàn)更差,，然而文章中我們卻驚訝地發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)地很好。非編碼RNA是從基因組轉(zhuǎn)錄而并非翻譯的RNA分子,，lncRNA是最大的一類(lèi)非編碼RNA分子,，近年來(lái)，科學(xué)家們?cè)诓溉閯?dòng)物基因組中識(shí)別出了數(shù)千種能調(diào)節(jié)不同生物學(xué)過(guò)程中基因表達(dá)的lncRNAs,，而GAPLINC則是在人類(lèi)和小鼠機(jī)體中發(fā)現(xiàn)的為數(shù)不多的lncRNA之一,。

文章第一作者apple Vollmers說(shuō)道,，我們的RNA測(cè)序結(jié)果顯示，在單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化過(guò)程中,，GAPLINC分子會(huì)發(fā)生高度表達(dá),。最初我們認(rèn)為該分子會(huì)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化，但當(dāng)我們剔除它后卻發(fā)現(xiàn),，其能夠開(kāi)啟炎性基因的表達(dá),。這是一種低水平的表達(dá)過(guò)程，所以當(dāng)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體做出反應(yīng)時(shí),，這些基因并不會(huì)在同一水平上啟動(dòng),。敗血癥小鼠模型的開(kāi)發(fā)主要涉及將小鼠暴露于一種被稱(chēng)之為脂多糖（LPS，也被稱(chēng)之為內(nèi)毒素）的革蘭氏陰性菌成分中,，這些成分會(huì)在細(xì)菌感染過(guò)程中誘發(fā)敗血癥休克,。研究者認(rèn)為，從較低的炎性基因表達(dá)基準(zhǔn)水平開(kāi)始,，可能就會(huì)使得機(jī)體針對(duì)LPS的炎性反應(yīng)小于對(duì)機(jī)體系統(tǒng)的沖擊,。并非是從0到100，你可能會(huì)從10到100,，研究者認(rèn)為這會(huì)提供一些保護(hù)作用,，但并不確定到底是為什么。

巨噬細(xì)胞是機(jī)體中第一批參與機(jī)體應(yīng)對(duì)任何損傷或感染的反應(yīng)的特殊細(xì)胞,，其是機(jī)體的巡邏員和第一反應(yīng)者,，能作為單核細(xì)胞在血液中循環(huán)并分化為巨噬細(xì)胞被移動(dòng)到機(jī)體所需要的地方，從而幫助抵御感染并幫助進(jìn)行傷口愈合的修復(fù),，巨噬細(xì)胞有助于引發(fā)炎癥,，但在消除炎癥方面也扮演著非常關(guān)鍵的角色。當(dāng)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞時(shí),，GAPLINC分子的表達(dá)就會(huì)開(kāi)啟,，而當(dāng)細(xì)胞暴露于LPS時(shí)，其表達(dá)又會(huì)被關(guān)閉,。而這兩個(gè)步驟之間會(huì)發(fā)生一些有趣的事情,，其會(huì)以某種方式來(lái)調(diào)節(jié)GAPLINC的表達(dá)，從而發(fā)揮一定的保護(hù)性作用,。

在敗血癥中,，當(dāng)細(xì)胞釋放大量釋放細(xì)胞因子時(shí)，炎性反應(yīng)就會(huì)不斷加速,；細(xì)胞因子通常會(huì)以一種級(jí)聯(lián)的方式來(lái)產(chǎn)生,，因?yàn)橐环N細(xì)胞因子刺激其靶點(diǎn)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生額外的細(xì)胞因子；而不受控制的細(xì)胞因子的產(chǎn)生被稱(chēng)之為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,，這一過(guò)程也會(huì)引發(fā)凝血,，隨后凝血塊會(huì)阻斷對(duì)機(jī)體阻斷攜帶氧氣的血液流向關(guān)鍵氣管,，并會(huì)導(dǎo)致氣管衰竭和患者死亡，敗血癥同樣也會(huì)由病毒性感染來(lái)引發(fā),，而這或許會(huì)涉及COVID-19的重癥病例,。

研究者Carpenter說(shuō)道，敗血癥最大的問(wèn)題就是其發(fā)病非常迅速,，而且并沒(méi)有有效的治療手段選擇,；深入理解GAPLINC分子在控制機(jī)體炎性和敗血癥休克中所扮演的關(guān)鍵角色或能幫助開(kāi)發(fā)靶向治療敗血癥的新型藥物療法等。目前研究人員還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能理解如何對(duì)其靶向作用來(lái)達(dá)到治療的目標(biāo),，但至少目前其識(shí)別出了一種能有效實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的途徑,。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】apple Cortez Vollmers， Sergio Covarrubias,， Daisy Kuang,， et al. A conserved long coding RNA， GAPLINC,， modulates the immune response during endotoxic shock,，PNAS (2021). doi：10.1073/pnas.2016648118

【2】Study identifies noncoding RNA involved in immune response and sepsis

by University of California - Santa Cruz