2021年3月16日 訊 /生物谷BIOON/ --近日,，一項刊登在國際雜志Journal of Experimental Medicine上的研究報告中，來自阿拉巴馬大學等機構(gòu)的科學家們通過研究識別出了一種新型分子靶點,，其或能潛在幫助治療致命性的與衰老相關(guān)的肺部疾病—特發(fā)性肺纖維化（IPF，idiopathic pulmonary fibrosis），研究者指出,，靶向作用名為MDM4的特殊蛋白或能通過開啟一種能從肺部組織中移除疤痕組織的遺傳程序,，從而預(yù)防患者機體呼吸衰竭。

圖片來源：©2021 Qu et al. Originally published in Journal of Experimental Medicine. doi：10.1084/jem.20202033

IPF的主要特征是疤痕組織的積累,，從而導致肺部硬化,，進而讓患者難以呼吸且無法從血液中獲取足夠的氧分；盡管目前IPF的病因尚不清楚,，但研究者發(fā)現(xiàn),，年齡是一個誘發(fā)該病的主要風險因素，據(jù)估計,，在美國70歲以上的成年人中,，每200人就有1人會發(fā)生這種疾病。這種疤痕被認為是失控的傷口愈合過程所引起的,，在這一過程中,，肺臟細胞會將過量的膠原蛋白趁機到周圍環(huán)境中，從而使得肺部組織變硬,，同時還激活了一種被稱之為肌成纖維細胞（myofibroblasts）的高度收縮細胞的表達,，這些肌成纖維細胞會產(chǎn)生更多的膠原纖維使得組織進一步硬化。

研究者Yong Zhou說道,，肺纖維化的消退被認為主要涉及到過量膠原蛋白的降解,、肌成纖維細胞的移除以及正常肺部組織中干細胞的再生等。然而我們并不清楚肺纖維化被逆轉(zhuǎn)背后的分子機制,。在IPF患者的肌成纖維細胞中,，MDM4蛋白的水平處于升高狀態(tài)，而且其在肺纖維化的小鼠機體中也會增加,，MDM4蛋白的產(chǎn)生是對于IPF相關(guān)的肺部組織硬化水平增加的反應(yīng),。

MDM4能抑制名為p53的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，此外研究者還發(fā)現(xiàn),，降低MDM4的水平能夠激活p53依賴的遺傳程序,，從而使得肌成纖維細胞更易于死亡且被纖維組織所移除，從產(chǎn)生膠原蛋白的成纖維細胞和肌成纖維細胞中移除Mdm4基因或能促進老年小鼠機體肺纖維化的緩解,。利用訶子次酸（chebulic acid）來治療小鼠或能軟化其肺部纖維化組織,，增加酶介導的膠原蛋白的降解，并降低MDM4的水平,，再次緩解肺部纖維化,。訶子次酸是一種能移除能移除膠原纖維之間化學交聯(lián)作用的天然化合物。

最后研究者Zhou表示,，靶向作用肺部微環(huán)境中的機械特性或能為開發(fā)新型抗纖維療法提供一種新型策略,，本文研究中，我們發(fā)現(xiàn)，MDM4或能作為一種機械敏感性蛋白和新型分子靶點,，來幫助開發(fā)治療肺纖維化的新型療法,；同時研究人員還強調(diào)了靶向作用膠原蛋白化學交聯(lián)從而逆轉(zhuǎn)與機體衰老相關(guān)的持續(xù)性肺纖維化的治療性潛力。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Jing Qu,Shan-Zhong Yang,Yi Zhu, et al. Targeting mechanosensitive MDM4 promotes lung fibrosis resolution in aged mice, J Exp Med (2021) 218 (5): e20202033. doi：10.1084/jem.20202033