本文中,，小編整理了多篇重要研究成果，共同解讀科學家們在G蛋白偶聯(lián)受體研究領域取得的新成果,，分享給大家,！

【1】Nat Commun：特殊G蛋白偶聯(lián)受體有望作為開發(fā)新型癌癥藥物的關鍵靶點

doi：10.1038/s41467-019-08630-2

近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中,，來自瑞典卡羅琳學院的研究人員通過研究揭示了癌癥突變影響細胞膜表面特定類型受體的分子機制,，相關研究或為開發(fā)治療特定類型癌癥的個體化藥物療法提供新的思路，比如直腸癌和肺癌等,。

文章中,，研究者重點對一類名為Class Frizzled（Class F）的G蛋白偶聯(lián)受體進行研究；研究者Gunnar Schulte教授說道,，Class F受體異常與多種類型癌癥的發(fā)生直接相關,，如今我們仔細分析了該受體被激活的分子機制，同時也嘗試尋找特殊藥物來阻斷Class F受體的激活從而抑制腫瘤生長,。

【2】COSB：一種讓G蛋白偶聯(lián)受體熱穩(wěn)定的計算方法在解析這類受體結(jié)構(gòu)中大有可為

doi：10.1016/j.sbi.2019.02.010

來自俄羅斯莫斯科物理科學與技術研究所（MIPT）、斯科爾科沃科學技術研究所（Skoltech）和美國南加州大學（USC）的研究人員開發(fā)出一種新的計算方法來設計熱穩(wěn)定的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）,，這對開發(fā)新藥有很大幫助,。經(jīng)證實這種方法可用于獲得幾種主要人類受體的結(jié)構(gòu)。對這種新方法的概述發(fā)表在Current Opinion on Structural Biology期刊上,。

受體是捕獲和傳遞信號并在人體調(diào)節(jié)中起關鍵作用的分子,。受體GPCR是參與視覺、嗅覺,、免疫反應和大腦過程的最為著名的人類蛋白家族之一,，這使得它們成為重要的藥物靶標。作為一類作為靶標的受體,，這些研究人員需要非常詳細地了解其結(jié)構(gòu),。研究從細胞膜脫離下來時變得不穩(wěn)定的受體是一項更具挑戰(zhàn)性的任務，這在很大程度上得益于有助于準確預測受體脆弱位點的計算方法以及使其變得更穩(wěn)定的變化,。

【3】Nature：研究揭示GPCR膽汁酸受體配體識別和激活的獨特機制

doi：10.1038/s41586-020-2569-1

膽汁酸是一類由肝細胞產(chǎn)生,，并由膽管分泌到腸道的兩親性代謝產(chǎn)物，在消化過程中對人體攝入的脂肪有重要的乳化作用,。肝臟生成的兩種初級膽酸可由腸道菌群進一步代謝為多種次級膽酸,，對代謝和炎癥相關的生理過程有重要調(diào)節(jié)作用。膽汁酸及其受體為核心構(gòu)成的肝臟-膽汁酸-腸道菌群信號轉(zhuǎn)導軸,，是近期生物醫(yī)學研究的熱點之一,。最近研究表明,，許多天然膽汁酸及其衍生物對原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和II型糖尿病等疾病有治療作用,。

在生物體內(nèi),，膽汁酸主要通過激活膜受體（GPBAR/TGR5）和核受體FXR發(fā)揮作用。GPBAR是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）,，膽汁酸的許多有益作用可歸因于GPBAR與Gs信號途徑,，如降血糖作用，促白色脂肪細胞組織褐化,，對抗脂肪變性等,。最新研究也表明，膽汁酸可激活GPBAR與β-arrestin的相互作用,，并介導抗病毒的天然免疫反應,。然而，GPBAR激活導致的膽囊肥大及皮膚瘙癢等副作用影響了靶向該受體的新藥研發(fā),。因此,，從分子層面解析GPBAR如何識別不同膽汁酸并偏向性激活下游通路的機制，對GPBAR生理功能的理解及靶向該受體的新藥研發(fā)具有重要意義,。7月22日,，Nature雜志在線發(fā)表了浙江大學醫(yī)學院、良渚實驗室（系統(tǒng)醫(yī)學與精準診治浙江省實驗室）研究員張巖團隊,，中國科學院上海藥物研究所研究員謝欣團隊以及山東大學基礎醫(yī)學院教授于曉和孫金鵬團隊通力合作的研究論文,。

【4】Cell綜述深度解讀！GPCR結(jié)構(gòu)對藥物開發(fā)的影響,！

doi：10.1016/j.cell.2020.03.003

日前,，一篇發(fā)表在國際雜志Cell上題為“Impact of GPCR Structures on Drug Discovery”的綜述文章中，來自英國劍橋醫(yī)學研究委員會分子生物學實驗室等機構(gòu)的科學家們論述了GPCR結(jié)構(gòu)（G蛋白偶聯(lián)受體,，G protein-coupled receptor）對藥物開發(fā)的影響,。如今研究人員已經(jīng)確定了70個獨特的GPCRs，其中有超過370個結(jié)構(gòu)能在多種構(gòu)象狀態(tài)下與不同的配體和受體相結(jié)合,，在過去10年里,，基于結(jié)構(gòu)的藥物設計已經(jīng)廣泛用于越來越多的GPCR靶點了，而且如今很多候選藥物已經(jīng)進入了相應的臨床試驗,，考慮到一種藥物進入市場需要的時間很長,，目前還并沒有在一種結(jié)構(gòu)的幫助下開發(fā)獲得許可藥物的記錄，但隨著科學家們后期不斷的努力,，這種情況可能會發(fā)生改變,。

GPCRs是一種能將胞外化學信號轉(zhuǎn)導到胞內(nèi)的完整膜蛋白，人類基因組中大約有800種GPCRs被編碼，其能對包括從光子到小分子蛋白等多種信號分子產(chǎn)生反應,，基于氨基酸序列的相似性,，GPCRs被分為6類，僅有四類（A,、B,、C和D）在人類機體中被發(fā)現(xiàn)。目前研究人員認為GPCRs是最理想的藥物靶點,，大約34%的小分子藥物能結(jié)合GPCRs,，非感受性的GPCRs已經(jīng)進化了幾千年，其能有效結(jié)合正性結(jié)合位點（orthosteric binding site）中的信號分子,，而正性結(jié)合位點則是典型的受體外表面的“深層裂隙”,。

【5】Nature：胰高血糖素受體晶體結(jié)構(gòu)揭示B型GPCR信號轉(zhuǎn)導機制

doi：10.1038/nature22363

近日，中國科學院上海藥物研究所在B型G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor,， GPCR）結(jié)構(gòu)與功能研究方面取得又一項重要進展：首次測定了胰高血糖素受體（Glucagon receptor,， GCGR）全長蛋白與多肽配體復合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了該受體對細胞信號分子的特異性識別及其活化調(diào)控機制,。這項成果有助于深入理解B型GPCR發(fā)揮生理效應的結(jié)構(gòu)生物學基礎,，加快II型糖尿病治療新藥的開發(fā)。相關研究論文于1月4日在國際學術期刊Nature上發(fā)表,，通訊作者為研究員吳蓓麗和趙強,。

GPCR是人體內(nèi)最大的膜受體蛋白家族，在細胞信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮重要作用,。GPCR與人體疾病關系密切,，目前有40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。根據(jù)其相似性,，GPCR可分為A,、B,、C和F等四種類型,。B型GPCR包括GCGR等多種重要的受體蛋白，識別并結(jié)合多肽類激素,，對于維持體內(nèi)激素平衡至關重要,。這類受體包含胞外結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域，兩者共同參與識別細胞信號,。由于獲得穩(wěn)定和完整的B型GPCR蛋白（尤其是B型GPCR與多肽配體結(jié)合的復合物）難度極大,，其結(jié)構(gòu)研究極具挑戰(zhàn)性。

【6】Cell：重大突破,！揭示人體GPCR的藥物基因組學

doi：10.1016/j.cell.2017.11.033

每個人都有獨特的DNA序列,。如今，來自丹麥哥本哈根大學和英國劍橋大學醫(yī)學研究委員會分子生物學實驗室的研究人員試著定量確定就藥物靶向的基因而言，人基因組中的這些差異意味著什么,。在一項新的研究中,，這些研究人員研究了人細胞中的某些受體，即G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）,。這些蛋白受體是最大的一類上市的現(xiàn)代藥物的主要靶標,。通過分析現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫，他們確定了個體中的藥物靶標GPCR發(fā)生突變的程度,，并研究了這些突變能夠?qū)λ幬锏闹委熜Чa(chǎn)生哪些影響,。相關研究結(jié)果發(fā)表在Cell期刊上。

研究者表示,，我們估計平均有3%的人群攜帶著發(fā)生能夠改變藥物治療效果的突變的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）,。”劍橋大學醫(yī)學研究委員會分子生物學實驗室的M. Madan Babu補充道,，“這可能意味著藥物效果不佳,。這也能夠意味著藥物根本不起作用，或者對患者造成不良影響,?！边@些研究人員通過使用來自大約有1500名參與者的**基因工程（1，000 Genomes project）的全基因組測序數(shù)據(jù)和來自有6萬多名參與者的ExAC（Exome Aggregation Consortium）工程的外顯子組數(shù)據(jù)來分析人GPCR中的突變,。他們隨后利用結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來推斷GPCR中的關鍵位點以便揭示哪些突變更有可能改變藥物的治療結(jié)果,。

【7】Cell：上海藥物研究所徐華強課題組鑒定出G蛋白偶聯(lián)受體招募抑制蛋白的磷酸化編碼

doi：10.1016/j.cell.2017.07.002

在一項新的研究中，來自中國科學院上海藥物研究所,、上?？萍即髮W和美國文安德爾研究所等研究機構(gòu)的研究人員首次揭示出一種被稱作視紫紅質(zhì)的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結(jié)合到一種被稱作抑制蛋白（arrestin）的信號分子上時的組分細節(jié)。視紫紅質(zhì)和抑制蛋白是身體復雜的細胞通信網(wǎng)絡中的兩種至關重要的蛋白分子,。這項新的發(fā)現(xiàn)進一步改進了2015年發(fā)表在Nature期刊上的一項研究（Nature,， doi：10.1038/nature14656）：首次描述了這兩種蛋白分子結(jié)合在一起時的結(jié)構(gòu)。此外,，這項發(fā)現(xiàn)也解答了一個長期存在的問題,，這可能導致人們開發(fā)出更加有效的同時具有更少副作用的藥物來治療心力衰竭、癌癥等疾病,。相關研究結(jié)果發(fā)表在Cell期刊上,。

徐華強教授說，“我們的改進的結(jié)構(gòu)就像是一張路線圖,，里面填充著更多的細節(jié)和地理特征,。多年來，這個領域試圖解答抑制蛋白如何精確地與GPCR相互作用,。我們希望我們的研究提供的關于視紫紅質(zhì)的這個答案將促進人們開展新的研究和設計更好的藥物,，以便最終讓全世界的患者受益,。”GPCR是一組最為龐大的細胞表面受體,，通過與抑制蛋白或其他的被稱作G蛋白的信號分子結(jié)合,，傳遞數(shù)不清的生物學功能（包括生長和激素調(diào)節(jié)）所需的至關重要的信號。這些特征與它們在細胞表面上的位置使得它們成為有吸引力的藥物靶標,。據(jù)估計,，當前大約30%的市場上銷售的藥物靶向GPCR。

【8】Nature：重磅,！中國科學家解析出一種B類G蛋白偶聯(lián)受體全長結(jié)構(gòu),，有助開發(fā)出新的2型糖尿病藥物

doi：10.1038/nature22363

2型糖尿病病例在不斷增加。當人體微妙的葡萄糖調(diào)節(jié)受到破壞而導致血糖水平上升（即高血糖癥）時,，這種復雜的疾病就會產(chǎn)生,。隨著時間的推移，這種疾病能夠破壞心臟,、血管,、眼睛、腎臟和神經(jīng),。在一項新的研究中,，中國科學院上海藥物研究所研究員吳蓓麗（Beili Wu）教授領導的一個國際團隊研究了葡萄糖調(diào)節(jié)中的一種至關重要的組分。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種胰高血糖素受體的結(jié)構(gòu),。這種胰高血糖素受體是糖尿病藥物開發(fā)的一種高度有希望的靶標,。相關研究結(jié)果發(fā)表在Nature期刊上。

美國亞利桑那州立大學分子科學學院生物設計研究所研究員Wei Liu說,，“這篇論文的最大亮點是我們?nèi)缃瘾@得一種B類G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors,，GPCR）的全長結(jié)構(gòu)?！盠iu提到這種特殊的細胞表面受體能夠結(jié)合信號分子,，從而影響血糖調(diào)節(jié)。這種胰高血糖素受體屬于B類GPCR,。吳教授團隊與來自中國上?？萍即髮W、鄭州大學和復旦大學,；美國南加州大學,、亞利桑那州立大學,、斯克里普斯研究所,、GPCR聯(lián)盟；荷蘭阿姆斯特丹自由大學,；丹麥諾和諾德公司的幾個研究團隊合作解析出這種全長人胰高血糖素受體與一種調(diào)節(jié)分子（NNC0640）和一種抗原結(jié)合抗體片段（mAb1）結(jié)合在一起時的詳細分子結(jié)構(gòu)圖,。

【9】Nature：利用smFRET成像技術揭示腎上腺素激活的G蛋白偶聯(lián)受體變化

doi：10.1038/nature22354

在一項新的研究中，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學院、斯坦福大學和哥倫比亞大學的研究人員開發(fā)出新的允許人們追蹤細胞表面上單個蛋白分子的成像方法,。這一結(jié)果為細胞如何檢測和應答它們的環(huán)境提供史無前例的新認識,。相關研究結(jié)果于2017年6月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Single-molecule analysis of ligand efficacy in β2AR–G-protein activation”,。論文通信作者為威爾康奈爾醫(yī)學院生理學與生物物理學教授Scott C. Blanchard和斯坦福大學醫(yī)學院分子與細胞生理學教授Brian K. Kobilka,。

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是位于細胞膜內(nèi)的蛋白，將信號傳遞到細胞中以便調(diào)節(jié)人體生理學的重要方面,。GPCR接收到的信號包括激活細胞中的這些蛋白而能夠產(chǎn)生視力的光線,，調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)等化學物，觸發(fā)疼痛的信號等,。將近一半的臨床使用的藥物通過靶向不同種類的GPCR發(fā)揮作用,。Blanchard說，“GPCR對人體生理學的每個方面是至關重要的,。我們需要知道這些蛋白如何識別所有的這些信號,，它們?nèi)绾渭庸み@些信號，它們?nèi)绾螌⑦@些信號傳遞到細胞中觸發(fā)特定的作用,。只有這樣,，我們將能夠開發(fā)出更加準確地靶向這些蛋白的新一代藥物而不會造成附帶損傷?！?/P>

【10】Nat Commun：G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導機制取得新進展

doi：10.1038/ncomms9202

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）可以說是研究最普遍的一種受體,，也是藥物開發(fā)工作中的重要靶點，據(jù)統(tǒng)計超過30%的臨床處方藥是直接作用在GPCR上的,，相關的研究已經(jīng)獲得了10次諾貝爾獎,，GPCR的受重視程度可見一斑。GPCR主要通過G蛋白或者Arrestin信號轉(zhuǎn)導行使功能,，然而無論是G蛋白還是Arrestin,，如何識別特異的受體產(chǎn)生的信號指令，并翻譯成下游的功能的機制是不清楚的,。中國科學院生物物理所的王江云課題組和山東大學醫(yī)學院的孫金鵬課題組于2015年9月8號在權威期刊Nature communications上發(fā)表了題為“Phospho-selective mechanisms of arrestin conformations and functions revealed by unnatural amino acid incorporation and 19F-NMR”的研究論文,，報道了他們應用最新的非天然氨基酸編碼技術，揭示了G蛋白偶聯(lián)受體重要的信號轉(zhuǎn)導機制的詳細過程,。

中科院生物物理所的王江云課題組和山東大學醫(yī)學院的孫金鵬課題組應用最新的非天然氨基酸編碼方法和19FNMR技術,，發(fā)現(xiàn)Arrestin是通過精確識別受體特異的磷酸化密碼信息，來指導下游信號轉(zhuǎn)導的機制,，并提出了重要的新的假說,。兩個聯(lián)合實驗組的研究發(fā)現(xiàn)，Arrestin可以通過N端的10個磷酸化位點來識別特異的受體磷酸化編碼信息,，并產(chǎn)生相應的多種特異性構(gòu)型變化,，從而選擇性的結(jié)合下游蛋白,，產(chǎn)生多種功能。據(jù)此結(jié)果,，聯(lián)合小組提出了受體信號轉(zhuǎn)導的笛子模型：受體的磷酸化編碼產(chǎn)生的花樣指導Arrestin的信號時,，就像手指按在笛子的孔上，不同的磷酸化組合可以帶來不同的手指組合,，從而形成特異的音符,， 指導Arrestin的多樣性功能。（生物谷Bioon.com）

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