2021年6月12日 訊 /生物谷BIOON/ --富含亮氨酸的重復激酶2（LRRK2,，leucine-rich repeat kinase 2）的突變是家族性和散發(fā)性帕金森疾病的發(fā)病機制，LRRK2能調(diào)節(jié)膜性細胞器的關鍵細胞過程,，并形成基于微管的致病長絲狀結構,，然而LRRK2生物學角色背后的分子機制在很大程度上研究人員并不清楚,。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell上題為“Structural analysis of the full-length human LRRK2”的研究報告中,，來自圣猶大兒童研究醫(yī)院等機構的科學家們通過研究確定了一種關鍵酶類的詳細結構,，這種酶類的突變形式會誘發(fā)帕金森疾病，相關研究或提供了一種研究思路，幫助科學家們開發(fā)新藥來特異性靶向作用蛋白酶LRRK2的異常形式,。

圖片來源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00601-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421006012%3Fshowall%3Dtrue

LRRK2是一種稱之為激酶的生物酶類開關,，多種與疾病相關的編碼LRRK2基因的突變都會產(chǎn)生一種過度激活的形式，而這種被激活的酶類會誘發(fā)腦細胞中LRRK2病理性絲狀結構的產(chǎn)生,，從而就會導致細胞功能的異常和死亡,，進而干擾帕金森疾病患者的神經(jīng)元細胞的功能。盡管其他研究人員已經(jīng)獲得了大型LRRK2蛋白的部分結構,，但本文研究中,，研究人員所確定的結構則是首個全分子的高分辨率結構。

文章中,，研究人員利用低溫電鏡（cryo-EM）技術確定了LRRK2的結構,，這種分析技術涉及將分子冷卻到超低溫，隨后利用一束電子對其進行成像,，通過分析所產(chǎn)生突變的模式,，科學家們就能構建出該分子的詳細結構。研究者Sun說道,，獲得全長LRRK2的結構對于設計治療帕金森疾病的靶向性藥物至關重要,，只有這種結構才能夠揭示該酶被調(diào)節(jié)的分子機制；其他研究人員則確定了該分子的部分結構,，包括發(fā)揮LRRK2生物化學開關功能的激酶結構域等,，然而，諸如LRRK2等酶類的調(diào)節(jié)還涉及該分子的其它區(qū)域,，其或能改變蛋白質(zhì)的整體形狀從而激活激酶結構域,。

如果研究人員只設計出能靶向作用激酶結構域的特殊藥物，其或許很難實現(xiàn)特異性,；因為人類機體中有600種激酶,，而且所有的激酶看起來都非常相似。但如果我們能理解這種蛋白是如何被調(diào)節(jié)的,，并以這種調(diào)節(jié)作用為目標,，我們就能實現(xiàn)設計藥物的特異性，因此這種結構或許為研究人員設計LRRK2的抑制劑提供了新的方向,。重要的是,，研究人員不僅確定了LRRK2單一分子的結構（單體），還確定了兩種相連的LRRK2分子的結構（二聚體）,；而獲得非活性LRRK2二聚體的結構對于后期深入研究LRRK2的功能至關重要,。

失活的LRRK2的結構。

圖片來源：Alexander Myasnikov,，et al. Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2021.05.004

在真正的生理條件下,，LRRK2僅會在二聚體形式下才會表現(xiàn)出活性,，因此，這種二聚體結構或許就能拼湊出LRRK2在細胞中是如何發(fā)揮作用的,；目前研究人員正在研究如何產(chǎn)生LRRK2二聚體活性形式的方法來深入研究其功能,。研究人員對全長LRRK2的高分辨率結構研究還確定了該分子中的“疾病熱點”，而這些熱點或許是LRRK2中已知的會導致疾病的突變區(qū)域,。識別這些熱點或能提供重要的結構線索來闡明誘發(fā)疾病的突變是如何異常激活LRRK2的,。此外，研究人員還獲得了LRRK2最普遍的突變形式的結構,，其稱之為GS2019S,，通常會誘發(fā)帕金森疾病。

研究者表示,，這種突變或許將是一種重要的藥物靶點，因此如果我們能利用藥物特異性地使這些突變形式失活,，或許就有辦法來潛在治愈這種形式的疾病,。研究者Sun及其同事還利用結構研究探索了一種治療帕金森疾病完全不同的方法，研究者發(fā)現(xiàn),，如果他們能遺傳性地改變該分子中二聚體兩段連接的甚至一個單一的位點,，或許就能剔除該酶類產(chǎn)生病理性LRRK2絲狀結構并損傷和殺傷腦細胞的能力。

如果研究人員能設計出發(fā)揮類似功能的藥物,，或許就能防止這些絲狀結構的病理性形成,，這或許也有望成為另一種方法來治療帕金森疾病,；與預防突變所導致的LRRK2功能增強的努力相比,，目前研究人員對這種方法的研究還不夠充分。綜上,，本文研究為深入研究LRRK2的生理性和病理性角色提供了新的見解,，同時還建立了一種結構模板來促進后期開發(fā)治療帕金森疾病的治療性干預措施。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Alexander Myasnikov,，Hanwen Zhu,，Patricia Hixson, et al. Structural analysis of the full-length human LRRK2, Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2021.05.004