2021年6月26日 訊 /生物谷BIOON/ --分子讓世界充滿了驚喜,，其中最令人驚嘆的莫過于那些發(fā)生在驅(qū)動機體抵御病毒感染和癌癥活性上的小型蛋白質(zhì)分子了。近日,，一篇發(fā)表在國際雜志Science Signaling上題為“Pinpointing cysteine oxidation sites by high-resolution proteomics reveals a mechanism of redox-dependent inhibition of human STING”的研究報告中,，來自蒙特利爾大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種能強烈影響機體抗病毒和抗腫瘤免疫反應(yīng)的單一蛋白或能被名為半胱氨酸的氨基酸所調(diào)節(jié),。

圖片來源：https://stke.sciencemag.org/content/14/680/eaaw4673

文章中,，研究人員闡明了驅(qū)動新發(fā)癌癥出現(xiàn)背后的信號活性，這一研究發(fā)現(xiàn)或能幫助闡明機體的免疫驅(qū)動力是如何被提醒去攻擊病毒入侵者的,。在揭開了一系列關(guān)鍵的先天性免疫系統(tǒng)活性的自然之謎后,，科學(xué)家們?yōu)槔斫獯龠M新型癌癥免疫療法開發(fā)的生物學(xué)通路打開了一扇新的窗戶，而且隨著研究人員越來越關(guān)注先天性免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵步驟,，相同的新型通路或有望對未來新型疫苗的開發(fā)產(chǎn)生重大影響,。研究者重點對名為STING的銜接蛋白（adapter protein）進行研究，STING蛋白代表著干擾素基因的刺激子,，其會在先天性免疫反應(yīng)的早期階段出現(xiàn),，而半胱氨酸卻調(diào)節(jié)者STING構(gòu)象和活性,。研究人員發(fā)現(xiàn),，一種特定的半胱氨酸殘疾或能限制STING的完全抗病毒和抗腫瘤效應(yīng),，為此他么你胡須開發(fā)出新型治療性措施來規(guī)避這種殘基,，從而使得STING的全部生物學(xué)效應(yīng)得以發(fā)揮。

研究者Natalia Zamorano Cuervo說道,，銜接蛋白STING能被刺激從而對被cGAS酶所檢測到的細胞膜病毒DNA產(chǎn)生反應(yīng)，cGAS酶,，即環(huán)狀GMP-AMP合成酶,，其是先天性免疫系統(tǒng)反應(yīng)第一波信號級聯(lián)分子中的一種。當病毒引發(fā)感染時（比如DNA病毒皰疹病毒引發(fā)感染時），其DNA就會被cGAS（一種外源性核酸的傳感器）所識別,，這反過來就會碎花一系列快速的生物學(xué)事件,，其中就包括激活STING的活性,；STING的激活會導(dǎo)致編碼1型干擾素的基因發(fā)生表達,，從而作為抗病毒反應(yīng)中的一部分，STING的激活在機體抗腫瘤免疫力發(fā)揮中扮演著關(guān)鍵角色,，從而就會使STING成為一種重要的治療性靶點,。

STING在對寄居在細胞內(nèi)的病原體所產(chǎn)生的先天性免疫反應(yīng)中至關(guān)重要,，細胞質(zhì)中的病毒DNA會激活cGAS,，從而產(chǎn)生激活STING的分子；STING的激活會在早期抗病毒反應(yīng)中誘發(fā)1型干擾素基因的表達,。無論“犯罪者”是病毒或是腫瘤細胞,，從cGAS到STING再到1型干擾素的過程都是會發(fā)生的，STING所誘導(dǎo)的1型干擾素的產(chǎn)生會刺激機體免疫反應(yīng),，從而促進機體中病毒的清除,。除了DNA病毒外，cGAS還能結(jié)合來自多個其它入侵者（包括細菌等）的雙鏈DNA,，而且cGAS還是結(jié)合外源性DNA的“高手”,，有證據(jù)表明，其還參與到了限制RNA病毒感染的過程中,，cGAS-STING的研究領(lǐng)域是目前全球科學(xué)家們正在研究的一個重點領(lǐng)域,，但科學(xué)家們強調(diào),，關(guān)于cGAS-STING信號軸的很多問題仍然有待于進一步研究解答,。

從細胞培養(yǎng)物中純化的丙型肝炎病毒的電子顯微圖。比例尺為50納米,。

圖片來源：Natalia Zamorano Cuervo,et al. Science Signaling (2021). DOI: 10.1126/scisignal.aaw4673

這項研究中,，研究人員以來質(zhì)譜分析技術(shù)和結(jié)構(gòu)分析技術(shù)識別出了特殊的半胱氨酸殘基，其在STING激活過程中能發(fā)生可逆的氧化過程,。其中一個特定的殘基能被氧化,，要么會對細胞環(huán)境中的其它氧化劑產(chǎn)生反應(yīng),，要么是作為激活STING的分子,，從而導(dǎo)致STING穩(wěn)定性的喪失。無論上述兩種原因中的哪一種,，研究人員都發(fā)現(xiàn),，缺失或許就是一種關(guān)鍵的限制，識別出STING的活性會變得有限,，研究人員就有望設(shè)計出新型靶向性療法來推翻這種限制,，并在病毒感染和癌癥發(fā)生過程中調(diào)節(jié)STING的活性。

Zamorano Cuervo說道,，通過高分辨率組學(xué)技術(shù)識別出的半胱氨酸氧化位點或能揭示一種人類STING氧化還原依賴性抑制的新型機制,。由于氧化還原狀態(tài)的改變而發(fā)生的穩(wěn)健性的損失并不孤立于STING，科學(xué)家們此前也觀察到過這種現(xiàn)象,，比如在多種細胞過程期間所發(fā)生的氧化還原狀態(tài)的改變,，包括病毒感染過程等。研究者指出,，雖然長期增加活性氧ROS的水平可能與氧化還原損傷有關(guān),，但ROS豐度的局部改變或許能作為一種氧化還原開關(guān)來調(diào)節(jié)細胞活性；如今研究人員在多種由DNA病毒所引發(fā)的感染期間觀察到了ROS豐度的增加,，比如EB病毒感染等,。

綜上，本文研究結(jié)果表明,，半胱氨酸Cys206位點的氧化作用或會通過引發(fā)一系列與含有分子間二硫鍵的非活性聚合物的形成相關(guān)的構(gòu)象改變,，來預(yù)防STING的過度激活。這一研究發(fā)現(xiàn)或有望幫助設(shè)計出靶向作用STING的療法,，而未來這些療法將有望幫助治療自身炎性障礙等多種人類疾病,。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Natalia Zamorano Cuervo, Audray Fortin, Elise Caron, et al. Pinpointing cysteine oxidation sites by high-resolution proteomics reveals a mechanism of redox-dependent inhibition of human STING, Science Signaling (2021). DOI: 10.1126/scisignal.aaw4673