2020年4月23日訊 /生物谷BIOON /——胰腺癌的一個(gè)共同特點(diǎn)是不能用免疫療法來(lái)治療--一種利用人體免疫反應(yīng)來(lái)治療癌癥的方法,。Yamamoto等人在《自然》雜志上發(fā)表文章,，揭示了胰腺癌細(xì)胞逃避免疫反應(yīng)的機(jī)制,。這一過(guò)程通常與細(xì)胞蛋白的正常降解和循環(huán)有關(guān),。作者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)藥物或基因方法抑制這一途徑,，可以逆轉(zhuǎn)胰腺癌動(dòng)物模型中的免疫逃避,。這一發(fā)現(xiàn)為研究靶向這一途徑是否對(duì)臨床有益提供了令人信服的理論基礎(chǔ)。
圖片來(lái)源：Nature
在過(guò)去的十年里,，免疫療法在治療許多實(shí)體癌癥(那些不是由血細(xì)胞形成的)方面取得了驚人的進(jìn)展,，這些實(shí)體癌癥對(duì)早期的治療嘗試沒(méi)有反應(yīng)。其中一個(gè)進(jìn)步是檢查點(diǎn)抑制療法的發(fā)展,。它的目標(biāo)蛋白是PD-1和CTLA-4,，這兩種蛋白存在于被稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞(也稱為CD8 T細(xì)胞)的免疫細(xì)胞的表面，可以抑制免疫反應(yīng),。分別針對(duì)這兩種抑制蛋白的兩種抗體被廣泛用于驅(qū)動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答,。不幸的是，用抗體或兩者結(jié)合治療胰腺癌,，在患者生存方面沒(méi)有取得任何顯著的成功,。
導(dǎo)致免疫治療失敗的因素有很多。胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中含有多種抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能的免疫細(xì)胞,，包括髓細(xì)胞,、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞。此外,，癌細(xì)胞自身釋放的信號(hào)(通常是由腫瘤促進(jìn)基因(如編碼Ras和Myc蛋白的基因)異常激活介導(dǎo)的)在創(chuàng)造這種深度免疫抑制環(huán)境中起著關(guān)鍵作用,。此外，腫瘤微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞分泌物質(zhì),，產(chǎn)生物理屏障,，阻止T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位。
免疫逃避的另一個(gè)同樣重要的原因是癌細(xì)胞本身發(fā)生了變化,。觸發(fā)免疫反應(yīng)時(shí),，T細(xì)胞識(shí)別呈遞癌細(xì)胞表面并綁定到主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類分子上的肽片段(稱為抗原)。腫瘤細(xì)胞不會(huì)呈遞抗原是解釋腫瘤細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)的一個(gè)原因,。這些分子由一個(gè)不變的β2-微球蛋白質(zhì)(由B2M基因編碼)和HLA基因編碼的蛋白質(zhì)組成,，HLA基因編碼的抗原結(jié)合位點(diǎn)各不相同，從而使不同的抗原結(jié)合不同的MHC分子,。由MHC I類分子呈遞的腫瘤衍生抗原需要被細(xì)胞毒性T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體識(shí)別,。
無(wú)法表達(dá)抗原，從而導(dǎo)致免疫識(shí)別的缺失,，可以通過(guò)改變編碼抗原表達(dá)所需蛋白的基因來(lái)實(shí)現(xiàn),，如B2M和HLA基因。在胰腺癌中,，這種基因改變相對(duì)少見(jiàn),，發(fā)生在不超過(guò)1%的病例中,。然而，在60%以上的胰腺腫瘤中,，MHC I類分子的含量低于正常水平或完全喪失,，而在轉(zhuǎn)移性腫瘤(即已擴(kuò)散到胰腺以外的腫瘤)中，下降幅度可能更大,。到目前為止,，MHC I類分子在胰腺癌中的調(diào)控機(jī)制仍不明確。
Yamamoto和他的同事發(fā)現(xiàn),，胰腺癌細(xì)胞通過(guò)一種稱為自噬的細(xì)胞途徑限制其表面MHC I類分子的數(shù)量,，從而阻礙抗原的呈遞。自噬是一種重要的細(xì)胞降解途徑,，它通過(guò)回收細(xì)胞器和蛋白質(zhì)來(lái)維持細(xì)胞的"適應(yīng)性",。它可以通過(guò)特定受體與"貨物"(例如，蛋白質(zhì)或細(xì)胞器)的結(jié)合而選擇性地發(fā)揮作用,，這些"貨物"已經(jīng)被標(biāo)記了一個(gè)標(biāo)簽,，例如蛋白質(zhì)泛素，是破壞的目標(biāo),。受體和貨物復(fù)合物由一層脂質(zhì)膜包裹形成囊泡--自噬小體,，自噬小體可以與溶酶體融合形成自噬溶酶體。隨后蛋白質(zhì)在自噬溶酶體中經(jīng)歷酶介導(dǎo)的降解,，產(chǎn)生的物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)循環(huán)使用,。
Yamamoto等發(fā)現(xiàn)在胰腺癌細(xì)胞中，大多數(shù)MHC I類分子并不存在于細(xì)胞表面,，而是存在于自噬體和自溶酶體中,。研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為NBR1的自噬相關(guān)受體負(fù)責(zé)將MHC I類分子靶向到自噬小體中,。此外,，他們發(fā)現(xiàn)，如果通過(guò)氯喹等藥物或基因工程等方法抑制自噬,，可以恢復(fù)MHC I類分子的表面表達(dá)，從而增強(qiáng)了抗原的遞呈,。在小鼠胰腺癌模型中,，自噬抑制導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞流入腫瘤微環(huán)境，如果動(dòng)物也接受檢查點(diǎn)阻斷治療,，就會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng),。
圖片來(lái)源：Nature
大約10年前，人們就知道增加自噬是胰腺癌的一種代謝需求,，但直到現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)它與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸有關(guān),。到目前為止,，針對(duì)胰腺癌自噬的臨床試驗(yàn)主要測(cè)試抗瘧藥羥基氯喹(氯喹和羥基氯喹是相關(guān)分子)，這些藥物阻礙了自噬的最后步驟之一,。其他針對(duì)自噬機(jī)制早期組件的候選藥物正在研發(fā)中,。
Yamamoto及其同事的工作幾乎肯定會(huì)為自噬靶向胰腺癌治療的臨床試驗(yàn)提供更多的資料。自噬和免疫治療領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)分別獲得了2016年和2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。這一新的發(fā)現(xiàn)為這兩個(gè)研究領(lǐng)域的結(jié)合提供了前所未有的機(jī)會(huì),，以改善胰腺癌的治療方法。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
【1】Yamamoto,， K.,， Venida， A.,， Yano,， J. et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I. Nature (2020). https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2229-5
【2】Pancreatic cancer hidden in plain sight（潤(rùn)寶醫(yī)療網(wǎng)）
圖片來(lái)源：Nature
在過(guò)去的十年里,，免疫療法在治療許多實(shí)體癌癥(那些不是由血細(xì)胞形成的)方面取得了驚人的進(jìn)展,，這些實(shí)體癌癥對(duì)早期的治療嘗試沒(méi)有反應(yīng)。其中一個(gè)進(jìn)步是檢查點(diǎn)抑制療法的發(fā)展,。它的目標(biāo)蛋白是PD-1和CTLA-4,，這兩種蛋白存在于被稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞(也稱為CD8 T細(xì)胞)的免疫細(xì)胞的表面，可以抑制免疫反應(yīng),。分別針對(duì)這兩種抑制蛋白的兩種抗體被廣泛用于驅(qū)動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答,。不幸的是，用抗體或兩者結(jié)合治療胰腺癌,，在患者生存方面沒(méi)有取得任何顯著的成功,。
導(dǎo)致免疫治療失敗的因素有很多。胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中含有多種抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能的免疫細(xì)胞,，包括髓細(xì)胞,、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞。此外,，癌細(xì)胞自身釋放的信號(hào)(通常是由腫瘤促進(jìn)基因(如編碼Ras和Myc蛋白的基因)異常激活介導(dǎo)的)在創(chuàng)造這種深度免疫抑制環(huán)境中起著關(guān)鍵作用,。此外，腫瘤微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞分泌物質(zhì),，產(chǎn)生物理屏障,，阻止T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位。
免疫逃避的另一個(gè)同樣重要的原因是癌細(xì)胞本身發(fā)生了變化,。觸發(fā)免疫反應(yīng)時(shí),，T細(xì)胞識(shí)別呈遞癌細(xì)胞表面并綁定到主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類分子上的肽片段(稱為抗原)。腫瘤細(xì)胞不會(huì)呈遞抗原是解釋腫瘤細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)的一個(gè)原因,。這些分子由一個(gè)不變的β2-微球蛋白質(zhì)(由B2M基因編碼)和HLA基因編碼的蛋白質(zhì)組成,，HLA基因編碼的抗原結(jié)合位點(diǎn)各不相同，從而使不同的抗原結(jié)合不同的MHC分子,。由MHC I類分子呈遞的腫瘤衍生抗原需要被細(xì)胞毒性T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體識(shí)別,。
無(wú)法表達(dá)抗原，從而導(dǎo)致免疫識(shí)別的缺失,，可以通過(guò)改變編碼抗原表達(dá)所需蛋白的基因來(lái)實(shí)現(xiàn),，如B2M和HLA基因。在胰腺癌中,，這種基因改變相對(duì)少見(jiàn),，發(fā)生在不超過(guò)1%的病例中,。然而，在60%以上的胰腺腫瘤中,，MHC I類分子的含量低于正常水平或完全喪失,，而在轉(zhuǎn)移性腫瘤(即已擴(kuò)散到胰腺以外的腫瘤)中，下降幅度可能更大,。到目前為止,，MHC I類分子在胰腺癌中的調(diào)控機(jī)制仍不明確。
Yamamoto和他的同事發(fā)現(xiàn),，胰腺癌細(xì)胞通過(guò)一種稱為自噬的細(xì)胞途徑限制其表面MHC I類分子的數(shù)量,，從而阻礙抗原的呈遞。自噬是一種重要的細(xì)胞降解途徑,，它通過(guò)回收細(xì)胞器和蛋白質(zhì)來(lái)維持細(xì)胞的"適應(yīng)性",。它可以通過(guò)特定受體與"貨物"(例如，蛋白質(zhì)或細(xì)胞器)的結(jié)合而選擇性地發(fā)揮作用,，這些"貨物"已經(jīng)被標(biāo)記了一個(gè)標(biāo)簽,，例如蛋白質(zhì)泛素，是破壞的目標(biāo),。受體和貨物復(fù)合物由一層脂質(zhì)膜包裹形成囊泡--自噬小體,，自噬小體可以與溶酶體融合形成自噬溶酶體。隨后蛋白質(zhì)在自噬溶酶體中經(jīng)歷酶介導(dǎo)的降解,，產(chǎn)生的物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)循環(huán)使用,。
Yamamoto等發(fā)現(xiàn)在胰腺癌細(xì)胞中，大多數(shù)MHC I類分子并不存在于細(xì)胞表面,，而是存在于自噬體和自溶酶體中,。研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為NBR1的自噬相關(guān)受體負(fù)責(zé)將MHC I類分子靶向到自噬小體中,。此外,，他們發(fā)現(xiàn)，如果通過(guò)氯喹等藥物或基因工程等方法抑制自噬,，可以恢復(fù)MHC I類分子的表面表達(dá)，從而增強(qiáng)了抗原的遞呈,。在小鼠胰腺癌模型中,，自噬抑制導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞流入腫瘤微環(huán)境，如果動(dòng)物也接受檢查點(diǎn)阻斷治療,，就會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng),。
圖片來(lái)源：Nature
大約10年前，人們就知道增加自噬是胰腺癌的一種代謝需求,，但直到現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)它與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸有關(guān),。到目前為止,，針對(duì)胰腺癌自噬的臨床試驗(yàn)主要測(cè)試抗瘧藥羥基氯喹(氯喹和羥基氯喹是相關(guān)分子)，這些藥物阻礙了自噬的最后步驟之一,。其他針對(duì)自噬機(jī)制早期組件的候選藥物正在研發(fā)中,。
Yamamoto及其同事的工作幾乎肯定會(huì)為自噬靶向胰腺癌治療的臨床試驗(yàn)提供更多的資料。自噬和免疫治療領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)分別獲得了2016年和2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。這一新的發(fā)現(xiàn)為這兩個(gè)研究領(lǐng)域的結(jié)合提供了前所未有的機(jī)會(huì),，以改善胰腺癌的治療方法。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
【1】Yamamoto,， K.,， Venida， A.,， Yano,， J. et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I. Nature (2020). https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2229-5
【2】Pancreatic cancer hidden in plain sight（潤(rùn)寶醫(yī)療網(wǎng)）
