蛋白ADAM10在健康的細(xì)胞間通信中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,，它的功能故障與神經(jīng)退化,、一些乳腺癌和哮喘存在關(guān)聯(lián)。
在一項(xiàng)新的研究中,，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員揭示出ADAM10的原子結(jié)構(gòu),。他們的發(fā)現(xiàn)描述了一種阻止類似剪刀的ADAM10隨意地切割蛋白的自動(dòng)防故障機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年12月14日的Cell期刊上,，論文標(biāo)題為“Structural Basis for Regulated Proteolysis by the α-Secretase ADAM10”,。論文通信作者為哈佛醫(yī)學(xué)院的Stephen Blacklow教授。論文#$作者為哈佛醫(yī)學(xué)院的博士后研究員Tom Seegar,。
觀察ADAM10的詳細(xì)形狀加深了科學(xué)家們對(duì)這種分子如何正常地發(fā)揮作用的理解,，并且為探究它如何發(fā)生偏差提供基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)也為開發(fā)特異性地作用于ADAM10的藥物來治療它觸發(fā)的疾病奠定基礎(chǔ),。
ADAM家族
ADAM10僅是人體產(chǎn)生的22種ADAM蛋白酶中的一種,。作為“解離素（disintegrin）和金屬蛋白酶”的縮寫，這些酶通常從細(xì)胞膜上伸出來,，有助細(xì)胞通過切掉細(xì)胞表面上的關(guān)鍵蛋白對(duì)它們的環(huán)境作出反應(yīng),。
比如，當(dāng)細(xì)胞表明上的Notch受體接收到來自相鄰細(xì)胞的信息時(shí),，ADAM10會(huì)切割Notch的膜結(jié)合部分,，從而啟動(dòng)一系列允許這種信息進(jìn)入接收細(xì)胞中的事件。
在大腦中,，ADAM10切割被稱作淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein,， APP）的分子。APP是β淀粉樣蛋白（Aβ）的來源而廣為人知,。作為一種斑塊形成物質(zhì),，Aβ被認(rèn)為促進(jìn)阿爾茨海默病產(chǎn)生。但是僅當(dāng)app被β分泌酶和γ分泌酶加工時(shí),，它才變成有毒性的,。當(dāng)某些被稱為α分泌酶的ADAM家族成員（包括ADAM10）完成這項(xiàng)工作時(shí)，所獲得的產(chǎn)物不會(huì)淀粉樣蛋白,，而且似乎是無害的,，甚至是保護(hù)性的。
考慮到這些作用以及其他的在健康和疾病中的作用,，科學(xué)家們?cè)噲D找出：ADAM10如何精確地與各種關(guān)鍵的分子相互作用,？是什么阻止它切割附近的每種蛋白？是否能夠設(shè)計(jì)出藥物來操縱ADAM10而又不影響其他的ADAM或類似的酶,？是否能夠僅在大腦中增強(qiáng)ADAM10的活性,，或者僅在APP的存在下促進(jìn)無毒的app加工，同時(shí)讓ADAM10的其他活性（如Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）保持在正常的水平,？
通過捕獲ADAM10的結(jié)構(gòu)圖,，這些研究人員能夠讓人們更加容易地解決這些問題,。
圖片勝過千言萬語
當(dāng)ADAM10的結(jié)構(gòu)圖終于被攝像頭而不是X射線晶體分析技術(shù)捕捉到時(shí)，它與人們期待的中并不相同,。Blacklow說,，“它并不像是我們基于ADAM22所期待的那樣”，其中ADAM22是#^的另一種結(jié)構(gòu)被科學(xué)家們破譯出的ADAM家族成員,。它并不類似于與它#!接近的不屬于ADAM家族的分子,，比如蛇毒中的一種酶。它也并不符合任何預(yù)測(cè)的模型,。
根據(jù)Blacklow的說法,，盡管ADAM22看起來像是一個(gè)球和一個(gè)杯子，但是ADAM10更多地像是箭頭形狀或者海馬形狀,。
這些研究人員的的重要發(fā)現(xiàn)揭示出在年輕的ADAM10從它的前沿一點(diǎn)點(diǎn)地進(jìn)行切割而產(chǎn)生它的成熟形式之后，它不僅沒有受到控制,，“而且讓細(xì)胞表面上的每種蛋白都被剪掉”,。相反，一種所謂的富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域覆蓋著含有ADAM10的銳利刀片的口袋,，僅當(dāng)正確的刺激物到來時(shí),，才進(jìn)行剪切。
Seegar說,，“這將ADAM10維持在一種受到限制的或者說沒有活性的狀態(tài),。我們并不是第一次猜測(cè)存在這樣的一種自動(dòng)防故障機(jī)制，但是我們是首次展示這一點(diǎn),?！?/p>
從本質(zhì)上講，這些研究人員證實(shí)ADAM10具有一個(gè)“工作端（business end）”,，而且該工作端受到它的一個(gè)“調(diào)節(jié)端（regulatory end）”的控制,。
接下來，這些研究人員想要了解這種口袋是否被揭示出來的,，以及ADAM10是如何識(shí)別app的等等,。
與此同時(shí)，他們已向大眾公開了ADAM10的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié),，“所以任何想要開發(fā)治療阿爾茨海默病的人都能夠使用它”Blacklow說,。
