來(lái)自范德華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（VUMC）的研究人員首次表明一種可以抑制谷氨酰胺攝取的小分子抑制劑可以使腫瘤細(xì)胞饑餓并阻止其生長(zhǎng),。
他們的突破性發(fā)現(xiàn)于近日發(fā)表在Nature Medicine上，為開(kāi)發(fā)靶向癌細(xì)胞代謝的顛覆性療法奠定了基礎(chǔ),。
“癌細(xì)胞呈現(xiàn)出獨(dú)特的代謝特性,，使得我們可以從生物學(xué)上區(qū)分它們，”研究通訊作者,、范德華分子探針中心的Charles Manning博士說(shuō)道,。“腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的代謝特點(diǎn)給我們帶來(lái)了很多使用化學(xué),、放射化學(xué)和分子影像開(kāi)發(fā)新型診斷和治療方法的機(jī)會(huì),。”
谷氨酰胺是細(xì)胞多種功能必不可少的必需氨基酸,，包括生物合成,、細(xì)胞信號(hào)和保護(hù)免受氧化應(yīng)激傷害等。由于癌細(xì)胞比正常細(xì)胞分裂更快,，因此它們需要更多的谷氨酰胺,。
一個(gè)叫做ACST2的蛋白石是將谷氨酰胺運(yùn)輸?shù)桨┘?xì)胞內(nèi)的主要運(yùn)輸體。ACST2水平升高與多種癌癥預(yù)后較差有關(guān)系,。而沉默癌細(xì)胞的ACST2可以產(chǎn)生顯著的抗癌效應(yīng),。
VUMC的研究團(tuán)隊(duì)更進(jìn)了一步：他們開(kāi)發(fā)了首個(gè)針對(duì)谷氨酰胺運(yùn)輸體的強(qiáng)力小分子抑制劑：V-9302。通過(guò)V-9302抑制體外及小鼠模型中生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞表達(dá)ACST2可以顯著減緩癌細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖,，增加氧化應(yīng)激損傷及癌細(xì)胞死亡,。
“在運(yùn)輸體水平靶向谷氨酰胺代謝是一種具有潛力的精準(zhǔn)癌癥治療手段?！弊髡呖偨Y(jié)道,。
然而，“為了針對(duì)依賴谷氨酰胺的病人用藥,，這種新的抑制劑需要可信的生物標(biāo)記物,，”他們說(shuō)道。這是因?yàn)槟[瘤對(duì)V-9302的反應(yīng)更多地依賴于ACST2的活性,，而不是該基因的表達(dá),。
幸運(yùn)的是，可以開(kāi)發(fā)新型PET探針通過(guò)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞谷氨酰胺代謝速度來(lái)檢測(cè)腫瘤,。
VUMC正在進(jìn)行5項(xiàng)臨床試驗(yàn)以確定這種叫做18F-FSPG的新型PET探針是否可以檢測(cè)到肺、肝,、卵巢和直腸的腫瘤,。Manning及其同事也正在將其他檢測(cè)谷氨酰胺代謝的PET探針,，如11C-谷氨酰胺推向臨床,。
通過(guò)將放射性核素連接在V-9302上，Manning的課題組還能夠觀察到化合物是否達(dá)到了其靶標(biāo)部位——谷氨酰胺高代謝的腫瘤部位,。
“不得不說(shuō)這是令人興奮的,，”Manning說(shuō)道,?！叭绻覀兡軌蚧谝粋€(gè)特定藥物開(kāi)發(fā)PET造影劑,，那么將幫助我們預(yù)測(cè)哪些腫瘤可以富集藥物，以及在臨床上是否具有價(jià)值,。這對(duì)于可視化精準(zhǔn)腫瘤治療而言是非常重要的,?！?/p>
格拉姆癌癥中心目前正在資助manning開(kāi)發(fā)的所謂治療診斷學(xué)手段——治療學(xué)和診斷學(xué)的結(jié)合,。
