2020年6月1日訊 /生物谷BIOON /——近日,，來自路德維希癌癥研究中心(Ludwig Cancer Research)和蘇黎世大學(UZH)及蘇黎世大學醫(yī)院(USZ)的研究人員分別對腦瘤中的免疫細胞的類型,、位置、功能等信息進行了詳細分析,，結(jié)果表明不同來源,、不同種類甚至同一種類但不同級別的腦瘤中的免疫細胞種類、位置和功能等存在著巨大的差別,，這為不同腦瘤的個性化治療提供了基礎(chǔ)和指導,，相關(guān)的兩項研究成果于近日發(fā)表在Cell上。
在第一項研究中,，來自路德維希癌癥研究中心(Ludwig Cancer Research)的研究人員通過全面的對比分析,，描述了大腦中出現(xiàn)的腫瘤(即膠質(zhì)瘤)和從肺、乳房和皮膚轉(zhuǎn)移到大腦的腫瘤的不同的免疫學特征,。研究人員詳細分析了腫瘤微環(huán)境（TME）中的不同免疫細胞的功能,、位置和特征，這些免疫細胞抑制了免疫攻擊,、支持癌細胞生長并促進了癌癥進展,。該研究題為"Interrogation of the Microenvironmental Landscape in Brain Tumors Reveals Disease-Specific Alterations of Immune Cells"。
圖片來源：Cell
該研究領(lǐng)導者,、路德維希洛桑成員Johanna Joyce說："把這些腫瘤對比觀察,，我們可以非常清楚地看到，不僅是原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腦癌之間的差異,，還有高級別和低級別膠質(zhì)瘤之間的差異,，以及不同原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移瘤之間的差異。如果不把這些不同的疾病實體放在一起,，我們就不可能發(fā)現(xiàn)它們的免疫系統(tǒng)有多么不同,。"
癌癥有選擇地利用各種免疫細胞，甚至操縱它們的基因表達程序,，使它們抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),，幫助轉(zhuǎn)移，建立血液供應(yīng)和提供其他關(guān)鍵支持。以這些變節(jié)的免疫細胞為目標,，或"再教育"它們使它們攻擊宿主腫瘤,，是目前癌癥免疫學的一個主要焦點。
Joyce說："我們的研究結(jié)果強調(diào)了,，我們不能采取一種放之四海而皆準的方法來治療腦癌,。"
在他們的研究中，Joyce和她的同事調(diào)查了從病人身上獲得的100個腦瘤樣本中14種免疫細胞的數(shù)量和主要位置,。他們還分析了樣本中蛋白質(zhì)的全譜和個體免疫細胞的整體基因表達模式,。然后，他們整合了這些詳細,、大規(guī)模的分析,，以全面繪制每種腫瘤類型的免疫圖譜，并捕捉其固有免疫細胞功能狀態(tài)的差異,。
這種比較分析揭示了五種類型的免疫細胞主要作用于大腦TME：包括從身體其他部位進入大腦的單核細胞衍生的巨噬細胞,；小膠質(zhì)細胞--大腦中的常住巨噬細胞；相關(guān)的骨髓細胞稱為中性粒細胞,；CD4+ T細胞,，負責協(xié)調(diào)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；CD8+(殺傷)T細胞破壞癌細胞,，可通過檢查點阻斷免疫療法激活,。免疫系統(tǒng)的具體組成和組成細胞的功能狀態(tài)是由大腦獨特的生物學和每種腫瘤的先天特征相互作用形成的。
"我們必須從不同的角度來看待這些腦惡性腫瘤,，" Joyce說,。"我們不能只是把它們放在一起，希望某種療法能治療所有這些疾病,。"
例如,，該研究表明，黑素瘤的腦轉(zhuǎn)移瘤(少數(shù)對檢查點阻滯有反應(yīng)的腦腫瘤之一)含有大量的T細胞,。膠質(zhì)瘤中含有豐富的巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞，幾乎沒有T細胞,。"你可以想象,，" Joyce說，"對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤,，你會想要開發(fā)出增加T細胞進入微環(huán)境的療法,。"另一方面，對于黑素瘤腦轉(zhuǎn)移瘤,，其主要目標是激活TME中現(xiàn)有的T細胞來攻擊癌細胞,。
甚至在神經(jīng)膠質(zhì)瘤內(nèi)部也存在差異。研究人員發(fā)現(xiàn),，小膠質(zhì)細胞在低級別膠質(zhì)瘤中占主導地位,，這種膠質(zhì)瘤的特征是一種被稱為IDH的酶發(fā)生突變,。與正常的IDH基因相關(guān)的高級別膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)母細胞瘤(GBMs)有更多的巨噬細胞從血液循環(huán)遷移到大腦TME中。
Joyce說："阻斷巨噬細胞向大腦浸潤的療法可能比清除小膠質(zhì)細胞更有利于治療高級別膠質(zhì)瘤,。"此外,，"再教育"巨噬細胞攻擊癌細胞而不是促進癌細胞的療法可能被證明在一般情況下對膠質(zhì)瘤有效--這是Joyce實驗室正在探索的一種可能性。
這些發(fā)現(xiàn)也為研究開辟了令人興奮的新領(lǐng)域,。例如,，在乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)了大量的中性粒細胞。Joyce實驗室之前的研究發(fā)現(xiàn),，這些細胞在乳腺癌轉(zhuǎn)移的肺部轉(zhuǎn)移灶中起著重要作用,。Joyce和她的團隊現(xiàn)在正在探索中性粒細胞如何影響他們在大腦中的生長。
在第二項研究中,，蘇黎世大學(UZH)和蘇黎世大學醫(yī)院(USZ)的一組研究人員通過對腦癌組織的單細胞繪譜分析也發(fā)現(xiàn)了不同類型的腦瘤中不同的免疫細胞,。這些非常精確的"腫瘤圖譜"對于更好地了解腫瘤中的個體免疫成分和開發(fā)激活免疫防御反應(yīng)的靶向免疫療法是至關(guān)重要的。該研究題為"Single-Cell Mapping of Human Brain Cancer Reveals Tumor-Specific Instruction of Tissue-Invading Leukocytes",。
切除惡性腦瘤是在切除盡可能多的腫瘤組織和保護健康組織之間的一種平衡,。由于癌細胞浸潤到健康的腦組織，在手術(shù)中通常不可能完全切除腦腫瘤,。在手術(shù)切除盡可能多的腫瘤后,，可以通過后續(xù)的放療和化療來改善預(yù)后，但用傳統(tǒng)的治療方法很難治愈,。
圖片來源：Cell
蘇黎世大學實驗免疫學研究所的Burkhard Becher 表示："我們的免疫系統(tǒng)非常精確和有效,。免疫防御可以消滅單個腫瘤細胞，同時保護健康細胞,。"免疫療法在治療某些類型的癌癥方面可以取得驚人的成功,，但對于惡性腦瘤，免疫療法迄今為止的效果令人失望,。其中一個原因是以前在腦腫瘤中腫瘤組織的組成,，特別是關(guān)于免疫細胞，沒有得到足夠的詳細的研究,。
為了分析惡性腦瘤中的免疫細胞,，研究人員分析了來自USZ神經(jīng)外科手術(shù)室的組織，使用的是在UZH建立的一種方法,，稱為高維細胞計數(shù),。這項技術(shù)使得在單個細胞水平上同時分析數(shù)百萬種不同的細胞類型成為可能。細胞表面和細胞內(nèi)部有許多蛋白質(zhì),，這些蛋白質(zhì)根據(jù)細胞類型的不同而不同,。研究人員可以用復(fù)雜的、自我學習的計算機算法處理大量的數(shù)據(jù)。"對于每一個腦瘤,，我們的技術(shù)都給出了免疫細胞的個體特征,。這樣就可以比較病人和腫瘤類型之間的相似點和不同點。"
研究表明,，決定個體腦腫瘤中免疫細胞的種類,、頻率和分布的主要因素是腫瘤的類型。"神經(jīng)膠質(zhì)瘤是直接在大腦中發(fā)生的,，與身體中擴散到大腦的其他腫瘤的轉(zhuǎn)移情況不同,。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，我們也可以通過免疫細胞的特定組成來明確區(qū)分不同的亞組,，"Ekaterina Friebel和Konstantina Kapolou補充道,，兩人都是合作研究小組的博士生。
據(jù)USZ的神經(jīng)外科醫(yī)生Marian Christoph Neidert說,，研究結(jié)果不僅有助于更好地理解腦腫瘤的免疫機制："它們還為針對不同類型的腦腫瘤開發(fā)免疫療法提供了基礎(chǔ),。"研究中研究的腫瘤組織來自于USZ腦腫瘤中心的病人。然而,，在腦瘤患者能夠從免疫學研究中獲益之前,，還需要進一步的研究工作。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
Mapping immune cells in brain tumors
Ekaterina Friebel et al,， Single-Cell Mapping of Human Brain Cancer Reveals Tumor-Specific Instruction of Tissue-Invading Leukocytes,， Cell (2020). DOI： 10.1016/j.cell.2020.04.055
Study charts the immune landscape of multiple brain cancers
Florian Klemm et al. Interrogation of the Microenvironmental Landscape in Brain Tumors Reveals Disease-Specific Alterations of Immune Cells. Cell (2020). DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.007（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
在第一項研究中,，來自路德維希癌癥研究中心(Ludwig Cancer Research)的研究人員通過全面的對比分析,，描述了大腦中出現(xiàn)的腫瘤(即膠質(zhì)瘤)和從肺、乳房和皮膚轉(zhuǎn)移到大腦的腫瘤的不同的免疫學特征,。研究人員詳細分析了腫瘤微環(huán)境（TME）中的不同免疫細胞的功能,、位置和特征，這些免疫細胞抑制了免疫攻擊,、支持癌細胞生長并促進了癌癥進展,。該研究題為"Interrogation of the Microenvironmental Landscape in Brain Tumors Reveals Disease-Specific Alterations of Immune Cells"。
圖片來源：Cell
該研究領(lǐng)導者,、路德維希洛桑成員Johanna Joyce說："把這些腫瘤對比觀察,，我們可以非常清楚地看到，不僅是原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腦癌之間的差異,，還有高級別和低級別膠質(zhì)瘤之間的差異,，以及不同原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移瘤之間的差異。如果不把這些不同的疾病實體放在一起,，我們就不可能發(fā)現(xiàn)它們的免疫系統(tǒng)有多么不同,。"
癌癥有選擇地利用各種免疫細胞，甚至操縱它們的基因表達程序,，使它們抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),，幫助轉(zhuǎn)移，建立血液供應(yīng)和提供其他關(guān)鍵支持。以這些變節(jié)的免疫細胞為目標,，或"再教育"它們使它們攻擊宿主腫瘤,，是目前癌癥免疫學的一個主要焦點。
Joyce說："我們的研究結(jié)果強調(diào)了,，我們不能采取一種放之四海而皆準的方法來治療腦癌,。"
在他們的研究中，Joyce和她的同事調(diào)查了從病人身上獲得的100個腦瘤樣本中14種免疫細胞的數(shù)量和主要位置,。他們還分析了樣本中蛋白質(zhì)的全譜和個體免疫細胞的整體基因表達模式,。然后，他們整合了這些詳細,、大規(guī)模的分析,，以全面繪制每種腫瘤類型的免疫圖譜，并捕捉其固有免疫細胞功能狀態(tài)的差異,。
這種比較分析揭示了五種類型的免疫細胞主要作用于大腦TME：包括從身體其他部位進入大腦的單核細胞衍生的巨噬細胞,；小膠質(zhì)細胞--大腦中的常住巨噬細胞；相關(guān)的骨髓細胞稱為中性粒細胞,；CD4+ T細胞,，負責協(xié)調(diào)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；CD8+(殺傷)T細胞破壞癌細胞,，可通過檢查點阻斷免疫療法激活,。免疫系統(tǒng)的具體組成和組成細胞的功能狀態(tài)是由大腦獨特的生物學和每種腫瘤的先天特征相互作用形成的。
"我們必須從不同的角度來看待這些腦惡性腫瘤,，" Joyce說,。"我們不能只是把它們放在一起，希望某種療法能治療所有這些疾病,。"
例如,，該研究表明，黑素瘤的腦轉(zhuǎn)移瘤(少數(shù)對檢查點阻滯有反應(yīng)的腦腫瘤之一)含有大量的T細胞,。膠質(zhì)瘤中含有豐富的巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞，幾乎沒有T細胞,。"你可以想象,，" Joyce說，"對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤,，你會想要開發(fā)出增加T細胞進入微環(huán)境的療法,。"另一方面，對于黑素瘤腦轉(zhuǎn)移瘤,，其主要目標是激活TME中現(xiàn)有的T細胞來攻擊癌細胞,。
甚至在神經(jīng)膠質(zhì)瘤內(nèi)部也存在差異。研究人員發(fā)現(xiàn),，小膠質(zhì)細胞在低級別膠質(zhì)瘤中占主導地位,，這種膠質(zhì)瘤的特征是一種被稱為IDH的酶發(fā)生突變,。與正常的IDH基因相關(guān)的高級別膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)母細胞瘤(GBMs)有更多的巨噬細胞從血液循環(huán)遷移到大腦TME中。
Joyce說："阻斷巨噬細胞向大腦浸潤的療法可能比清除小膠質(zhì)細胞更有利于治療高級別膠質(zhì)瘤,。"此外,，"再教育"巨噬細胞攻擊癌細胞而不是促進癌細胞的療法可能被證明在一般情況下對膠質(zhì)瘤有效--這是Joyce實驗室正在探索的一種可能性。
這些發(fā)現(xiàn)也為研究開辟了令人興奮的新領(lǐng)域,。例如,，在乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)了大量的中性粒細胞。Joyce實驗室之前的研究發(fā)現(xiàn),，這些細胞在乳腺癌轉(zhuǎn)移的肺部轉(zhuǎn)移灶中起著重要作用,。Joyce和她的團隊現(xiàn)在正在探索中性粒細胞如何影響他們在大腦中的生長。
在第二項研究中,，蘇黎世大學(UZH)和蘇黎世大學醫(yī)院(USZ)的一組研究人員通過對腦癌組織的單細胞繪譜分析也發(fā)現(xiàn)了不同類型的腦瘤中不同的免疫細胞,。這些非常精確的"腫瘤圖譜"對于更好地了解腫瘤中的個體免疫成分和開發(fā)激活免疫防御反應(yīng)的靶向免疫療法是至關(guān)重要的。該研究題為"Single-Cell Mapping of Human Brain Cancer Reveals Tumor-Specific Instruction of Tissue-Invading Leukocytes",。
切除惡性腦瘤是在切除盡可能多的腫瘤組織和保護健康組織之間的一種平衡,。由于癌細胞浸潤到健康的腦組織，在手術(shù)中通常不可能完全切除腦腫瘤,。在手術(shù)切除盡可能多的腫瘤后,，可以通過后續(xù)的放療和化療來改善預(yù)后，但用傳統(tǒng)的治療方法很難治愈,。
圖片來源：Cell
蘇黎世大學實驗免疫學研究所的Burkhard Becher 表示："我們的免疫系統(tǒng)非常精確和有效,。免疫防御可以消滅單個腫瘤細胞，同時保護健康細胞,。"免疫療法在治療某些類型的癌癥方面可以取得驚人的成功,，但對于惡性腦瘤，免疫療法迄今為止的效果令人失望,。其中一個原因是以前在腦腫瘤中腫瘤組織的組成,，特別是關(guān)于免疫細胞，沒有得到足夠的詳細的研究,。
為了分析惡性腦瘤中的免疫細胞,，研究人員分析了來自USZ神經(jīng)外科手術(shù)室的組織，使用的是在UZH建立的一種方法,，稱為高維細胞計數(shù),。這項技術(shù)使得在單個細胞水平上同時分析數(shù)百萬種不同的細胞類型成為可能。細胞表面和細胞內(nèi)部有許多蛋白質(zhì),，這些蛋白質(zhì)根據(jù)細胞類型的不同而不同,。研究人員可以用復(fù)雜的、自我學習的計算機算法處理大量的數(shù)據(jù)。"對于每一個腦瘤,，我們的技術(shù)都給出了免疫細胞的個體特征,。這樣就可以比較病人和腫瘤類型之間的相似點和不同點。"
研究表明,，決定個體腦腫瘤中免疫細胞的種類,、頻率和分布的主要因素是腫瘤的類型。"神經(jīng)膠質(zhì)瘤是直接在大腦中發(fā)生的,，與身體中擴散到大腦的其他腫瘤的轉(zhuǎn)移情況不同,。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，我們也可以通過免疫細胞的特定組成來明確區(qū)分不同的亞組,，"Ekaterina Friebel和Konstantina Kapolou補充道,，兩人都是合作研究小組的博士生。
據(jù)USZ的神經(jīng)外科醫(yī)生Marian Christoph Neidert說,，研究結(jié)果不僅有助于更好地理解腦腫瘤的免疫機制："它們還為針對不同類型的腦腫瘤開發(fā)免疫療法提供了基礎(chǔ),。"研究中研究的腫瘤組織來自于USZ腦腫瘤中心的病人。然而,，在腦瘤患者能夠從免疫學研究中獲益之前,，還需要進一步的研究工作。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
Mapping immune cells in brain tumors
Ekaterina Friebel et al,， Single-Cell Mapping of Human Brain Cancer Reveals Tumor-Specific Instruction of Tissue-Invading Leukocytes,， Cell (2020). DOI： 10.1016/j.cell.2020.04.055
Study charts the immune landscape of multiple brain cancers
Florian Klemm et al. Interrogation of the Microenvironmental Landscape in Brain Tumors Reveals Disease-Specific Alterations of Immune Cells. Cell (2020). DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.007（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
