2020年6月9日訊 /生物谷BIOON /——根據(jù)一項由香港6所醫(yī)院一起完成的涉及127名成年COVID-19輕癥到中度患者的首個三藥聯(lián)用臨床試驗的研究結果,，在出現(xiàn)COVID-19癥狀的7天內(nèi)進行為期兩周的抗病毒治療（干擾素beta-1b+洛匹那韋-利托那韋+利巴韋林）是安全的，療效比單獨使用洛匹那韋-利托那韋更好,。
這項發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的早期重大發(fā)現(xiàn)不包括重癥COVID-19緩和,，作者強調(diào)還需要更大型的3期臨床試驗檢測這種三藥聯(lián)用策略治療COVID-19患者的療效。
該研究的次要結果表明,，與只使用洛匹那韋-利托那韋相比,，出現(xiàn)癥狀7天內(nèi)使用三藥聯(lián)用治療展現(xiàn)出了較大的臨床改善,，住院時間顯著縮短。
圖片來源：https://cn.bing.com
流感的經(jīng)驗表明采用多種抗病毒藥物治療住院患者可能比單一藥物治療更有效,，并最小化抗病毒藥物耐藥性的風險,。作者推測，這可能是治療COVID-19的一種可能的方法,，在COVID-19中,，病毒載量也在癥狀出現(xiàn)時達到峰值。
"我們的試驗表明,，早期采用抗病毒藥物的三重組合治療輕度至中度COVID-19可能迅速抑制患者體內(nèi)的病毒數(shù)量,，緩解癥狀，并減少衛(wèi)生保健工作者的風險,，減少病毒傳染的持續(xù)時間和數(shù)量(當病毒檢測和潛在的傳染性),。此外，這種治療組合似乎是安全的,，患者的耐受性也很好，"領導這項研究的香港大學教授Kwok-Yung Yuen說,。
他繼續(xù)說,，"盡管有這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，我們必須在更大規(guī)模的三期試驗中證實,，干擾素-1b單獨或與其他藥物聯(lián)合使用對病情更嚴重(病毒有更多時間復制)的患者有效,。"
此前的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用洛匹那韋-利托那韋(通常用于治療艾滋病病毒)和利巴韋林(一種口服丙型肝炎病毒藥物)顯著降低了2003年SARS患者的呼吸衰竭和死亡,。干擾素beta-1b被開發(fā)用于治療多發(fā)性硬化癥(MS),，在中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒感染的動物研究中顯示，它可以降低病毒載量并改善肺部問題,。
該開放標簽研究納入了127名成年人(平均年齡52歲),，他們在2020年2月10日至3月20日期間在六家公立醫(yī)院之一被實驗室確診為SARS-CoV-2感染。在香港,，所有新冠病毒檢測呈陽性的人都被送進了醫(yī)院,。參與者被隨機分配到14天的三藥聯(lián)用組：洛匹那韋-利托那韋(400毫克/ 100毫克)和利巴韋林(400毫克)/每12個小時，加上三次注射干擾素beta-1b(800萬國際單位)（86例,，實驗組）或每12小時單獨使用洛匹那韋-利托那韋(41例,，對照組)。在試驗中,，所有患者接受標準護理,，包括通氣支持、透析支持,、抗生素和皮質類固醇,。從癥狀出現(xiàn)到研究治療開始的平均天數(shù)為5天,。
在研究過程中，研究人員觀察了癥狀的臨床過程,，以及實驗室檢查結果(如血液檢查,、胸部x光檢查)和病毒脫落的變化，并定期對鼻咽拭子,、后口咽唾液,、咽喉拭子、糞便和尿液中的病毒載量進行分子檢測,。在研究開始時,，所有參與者的鼻咽拭子都呈SARS-CoV-2陽性。
主要終點是鼻咽拭子SARS-CoV-2陰性的時間,。次要結果包括COVID-19癥狀消失的時間,，定義為國家早期預警得分(NEWS)為0分；順序器官衰竭評估(SOFA)得分為0,，表明功能正常,；30天死亡率和住院時間。
平均開始治療后7天內(nèi)三藥聯(lián)合治療有效抑制鼻咽拭子的病毒載量(無檢測病毒),，明顯短于單獨使用洛匹那韋-利托那韋治療的對照組（平均12天）,。
次要結果支持了研究的發(fā)現(xiàn)，表明三藥組合的臨床改善更好--三藥聯(lián)用將癥狀消失時間縮短了一半(平均4天 vs 8天),，SOFA的得分為0的時間也縮短(平均3天,、8天)和平均住院時間(9天、14.5天)也顯著縮短,。
進一步的次級分析也關注治療的時機和病人的結果,。他們發(fā)現(xiàn)52名患者在癥狀出現(xiàn)后7天內(nèi)開始聯(lián)合治療(使用干擾素beta-1b)比同時接受治療的對照組(24名患者)有更好的臨床和病毒學結果。然而,，在出現(xiàn)癥狀后7天或更長時間接受治療的患者,，聯(lián)合治療組與對照組的結果無差異(聯(lián)合治療組34例患者接受洛匹那韋-利托那韋和利巴韋林治療，但未接受干擾素beta-1b治療,，對照組17例患者),。
"這些發(fā)現(xiàn)表明，干擾素beta-1b可能是聯(lián)合治療的關鍵組成部分,，值得對COVID-19的治療進行進一步研究,，"來自香港律敦治醫(yī)院的Jenny Lo博士說。干擾素是一種自然產(chǎn)生的蛋白質,，在病毒感染時產(chǎn)生,，人們希望干擾素beta-1b能夠提高人體對抗SARS-CoV-2的能力。未來的3期試驗將很快證實或駁斥這種候選藥物作為COVID-19骨干治療的有效性。"
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治療組間不良事件發(fā)生率無差異(48%,；41/86患者聯(lián)合組vs 49%,；20/41對照組)，聯(lián)合組無嚴重不良反應,。對照組中有1例患者出現(xiàn)嚴重的肝功能不良事件,，停止治療。最常見的不良事件是腹瀉,、發(fā)燒和惡心,。研究期間沒有患者死亡。
作者強調(diào)了該研究的幾個局限性,，包括這是一項開放標簽研究,，研究人員和患者都知道參與者接受的治療，沒有安慰劑組,。他們還注意到,，聯(lián)合治療組的34名患者在癥狀出現(xiàn)7天或更久后入院，沒有接受干擾素beta-1b治療,，但作為聯(lián)合治療組的一部分進行了分析,，這一發(fā)現(xiàn)可能會混淆。
來自加拿大西部大學的Sarah Shalhoub博士(沒有參與這項研究)在一篇相關評論中寫道："到目前為止,，大多數(shù)發(fā)表的研究都是回顧性或觀察性的,。因此，這種前瞻性,、隨機對照設計為治療增加了顯著的價值，消除了回顧性研究固有的一些局限性,。"
她繼續(xù)說："這項研究為尋找急需的SARS-CoV-2療法指明了一個方向,。然而，正如作者所承認的,，未來的研究需要檢驗干擾素beta-1b單獨或聯(lián)合其他藥物治療確診的COVID-19的重癥或危重病人與安慰劑相比的療效,。" （生物谷Bioon.com）
參考資料：
New triple antiviral drug combination shows early promise for treating COVID-19 in phase 2 randomized trial
Ivan Fan-Ngai Hung et al. Triple combination of interferon beta-1b， lopinavir-ritonavir,， and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19： an open-label,， randomised， phase 2 trial. The Lancet (2020). DOI： 10.1016/S0140-6736(20)31042-4（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
這項發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的早期重大發(fā)現(xiàn)不包括重癥COVID-19緩和,，作者強調(diào)還需要更大型的3期臨床試驗檢測這種三藥聯(lián)用策略治療COVID-19患者的療效。
該研究的次要結果表明,，與只使用洛匹那韋-利托那韋相比,，出現(xiàn)癥狀7天內(nèi)使用三藥聯(lián)用治療展現(xiàn)出了較大的臨床改善,，住院時間顯著縮短。
圖片來源：https://cn.bing.com
流感的經(jīng)驗表明采用多種抗病毒藥物治療住院患者可能比單一藥物治療更有效,，并最小化抗病毒藥物耐藥性的風險,。作者推測，這可能是治療COVID-19的一種可能的方法,，在COVID-19中,，病毒載量也在癥狀出現(xiàn)時達到峰值。
"我們的試驗表明,，早期采用抗病毒藥物的三重組合治療輕度至中度COVID-19可能迅速抑制患者體內(nèi)的病毒數(shù)量,，緩解癥狀，并減少衛(wèi)生保健工作者的風險,，減少病毒傳染的持續(xù)時間和數(shù)量(當病毒檢測和潛在的傳染性),。此外，這種治療組合似乎是安全的,，患者的耐受性也很好，"領導這項研究的香港大學教授Kwok-Yung Yuen說,。
他繼續(xù)說,，"盡管有這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，我們必須在更大規(guī)模的三期試驗中證實,，干擾素-1b單獨或與其他藥物聯(lián)合使用對病情更嚴重(病毒有更多時間復制)的患者有效,。"
此前的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用洛匹那韋-利托那韋(通常用于治療艾滋病病毒)和利巴韋林(一種口服丙型肝炎病毒藥物)顯著降低了2003年SARS患者的呼吸衰竭和死亡,。干擾素beta-1b被開發(fā)用于治療多發(fā)性硬化癥(MS),，在中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒感染的動物研究中顯示，它可以降低病毒載量并改善肺部問題,。
該開放標簽研究納入了127名成年人(平均年齡52歲),，他們在2020年2月10日至3月20日期間在六家公立醫(yī)院之一被實驗室確診為SARS-CoV-2感染。在香港,，所有新冠病毒檢測呈陽性的人都被送進了醫(yī)院,。參與者被隨機分配到14天的三藥聯(lián)用組：洛匹那韋-利托那韋(400毫克/ 100毫克)和利巴韋林(400毫克)/每12個小時，加上三次注射干擾素beta-1b(800萬國際單位)（86例,，實驗組）或每12小時單獨使用洛匹那韋-利托那韋(41例,，對照組)。在試驗中,，所有患者接受標準護理,，包括通氣支持、透析支持,、抗生素和皮質類固醇,。從癥狀出現(xiàn)到研究治療開始的平均天數(shù)為5天,。
在研究過程中，研究人員觀察了癥狀的臨床過程,，以及實驗室檢查結果(如血液檢查,、胸部x光檢查)和病毒脫落的變化，并定期對鼻咽拭子,、后口咽唾液,、咽喉拭子、糞便和尿液中的病毒載量進行分子檢測,。在研究開始時,，所有參與者的鼻咽拭子都呈SARS-CoV-2陽性。
主要終點是鼻咽拭子SARS-CoV-2陰性的時間,。次要結果包括COVID-19癥狀消失的時間,，定義為國家早期預警得分(NEWS)為0分；順序器官衰竭評估(SOFA)得分為0,，表明功能正常,；30天死亡率和住院時間。
平均開始治療后7天內(nèi)三藥聯(lián)合治療有效抑制鼻咽拭子的病毒載量(無檢測病毒),，明顯短于單獨使用洛匹那韋-利托那韋治療的對照組（平均12天）,。
次要結果支持了研究的發(fā)現(xiàn)，表明三藥組合的臨床改善更好--三藥聯(lián)用將癥狀消失時間縮短了一半(平均4天 vs 8天),，SOFA的得分為0的時間也縮短(平均3天,、8天)和平均住院時間(9天、14.5天)也顯著縮短,。
進一步的次級分析也關注治療的時機和病人的結果,。他們發(fā)現(xiàn)52名患者在癥狀出現(xiàn)后7天內(nèi)開始聯(lián)合治療(使用干擾素beta-1b)比同時接受治療的對照組(24名患者)有更好的臨床和病毒學結果。然而,，在出現(xiàn)癥狀后7天或更長時間接受治療的患者,，聯(lián)合治療組與對照組的結果無差異(聯(lián)合治療組34例患者接受洛匹那韋-利托那韋和利巴韋林治療，但未接受干擾素beta-1b治療,，對照組17例患者),。
"這些發(fā)現(xiàn)表明，干擾素beta-1b可能是聯(lián)合治療的關鍵組成部分,，值得對COVID-19的治療進行進一步研究,，"來自香港律敦治醫(yī)院的Jenny Lo博士說。干擾素是一種自然產(chǎn)生的蛋白質,，在病毒感染時產(chǎn)生,，人們希望干擾素beta-1b能夠提高人體對抗SARS-CoV-2的能力。未來的3期試驗將很快證實或駁斥這種候選藥物作為COVID-19骨干治療的有效性。"
圖片來源：https://cn.bing.com
治療組間不良事件發(fā)生率無差異(48%,；41/86患者聯(lián)合組vs 49%,；20/41對照組)，聯(lián)合組無嚴重不良反應,。對照組中有1例患者出現(xiàn)嚴重的肝功能不良事件,，停止治療。最常見的不良事件是腹瀉,、發(fā)燒和惡心,。研究期間沒有患者死亡。
作者強調(diào)了該研究的幾個局限性,，包括這是一項開放標簽研究,，研究人員和患者都知道參與者接受的治療，沒有安慰劑組,。他們還注意到,，聯(lián)合治療組的34名患者在癥狀出現(xiàn)7天或更久后入院，沒有接受干擾素beta-1b治療,，但作為聯(lián)合治療組的一部分進行了分析,，這一發(fā)現(xiàn)可能會混淆。
來自加拿大西部大學的Sarah Shalhoub博士(沒有參與這項研究)在一篇相關評論中寫道："到目前為止,，大多數(shù)發(fā)表的研究都是回顧性或觀察性的,。因此，這種前瞻性,、隨機對照設計為治療增加了顯著的價值，消除了回顧性研究固有的一些局限性,。"
她繼續(xù)說："這項研究為尋找急需的SARS-CoV-2療法指明了一個方向,。然而，正如作者所承認的,，未來的研究需要檢驗干擾素beta-1b單獨或聯(lián)合其他藥物治療確診的COVID-19的重癥或危重病人與安慰劑相比的療效,。" （生物谷Bioon.com）
參考資料：
New triple antiviral drug combination shows early promise for treating COVID-19 in phase 2 randomized trial
Ivan Fan-Ngai Hung et al. Triple combination of interferon beta-1b， lopinavir-ritonavir,， and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19： an open-label,， randomised， phase 2 trial. The Lancet (2020). DOI： 10.1016/S0140-6736(20)31042-4（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
