2020年6月10日訊 /生物谷BIOON /——丹娜-法伯癌癥研究所的科學(xué)家們通過分析三次臨床試驗(yàn)中接受免疫治療的晚期腎癌患者的腫瘤，發(fā)現(xiàn)了影響其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物反應(yīng)的幾種腫瘤特征,。
該研究在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上的臨床科學(xué)研討會(huì)上發(fā)表,，并同時(shí)發(fā)表在Nature Medicine雜志上,。研究人員說,，這項(xiàng)研究為腎癌基遺傳學(xué)及其與免疫系統(tǒng)的相互作用提供了重要線索,，可能會(huì)證明對(duì)我們預(yù)測哪些患者可能受益于或者無法受益于已被批準(zhǔn)用于一線和二線治療的免疫治療藥物的能力是至關(guān)重要的。這項(xiàng)研究表明,，在其他類型的癌癥中,，與免疫治療反應(yīng)或耐藥性相關(guān)的特征在晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)中并沒有同樣的作用,。
圖片來源：Nature Medicine
"腎癌打破了所有這些規(guī)則,，"丹娜-法伯腎癌專家、該報(bào)告的第一作者,、醫(yī)學(xué)博士David Braun說道,。
透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌是腎癌中最常見的一種。在美國，每年大約有74000例腎癌新病例,，大約15000例死亡,。檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療藥物如pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo)用于晚期腎癌，它們通過阻斷PD-1發(fā)揮作用,。PD-1是免疫T細(xì)胞上的一種蛋白質(zhì),，通常會(huì)阻止這些細(xì)胞攻擊體內(nèi)的其他細(xì)胞。通過阻斷PD-1,，這些藥物可以增強(qiáng)對(duì)腎癌細(xì)胞的免疫反應(yīng),。
PD-1檢查點(diǎn)抑制劑帶來了一種對(duì)付晚期腎癌的強(qiáng)大的新武器，這種癌癥通常對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療沒有反應(yīng),。在黑色素瘤和肺癌等癌癥中,，檢查點(diǎn)抑制劑--如pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo)等藥物--往往對(duì)"高突變負(fù)擔(dān)"的腫瘤更有效，也就是說,，它們的DNA充滿了許多突變,。相比之下，晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌只有中等數(shù)量的突變,，但對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑相對(duì)敏感--科學(xué)家不知道為什么會(huì)這樣,。另一個(gè)令人困惑的區(qū)別是，在黑素瘤和其他一些癌癥中,，腫瘤被大量免疫CD8 T細(xì)胞浸潤,，在腫瘤內(nèi)形成所謂的炎癥或"熱"環(huán)境，對(duì)PD-1阻斷反應(yīng)更好,。但在晚期腎癌中,，情況正好相反--CD8 T細(xì)胞的高浸潤與較差的預(yù)后相關(guān)。
在這項(xiàng)研究中,，科學(xué)家們分析了592例晚期腎癌患者的腫瘤,，這些患者都參與了PD-1阻斷藥物的臨床試驗(yàn)。他們使用全外顯子組和RNA測序以及其他方法來揭示基因組變化和其他與患者腫瘤對(duì)藥物的反應(yīng)相關(guān)的因素,，特別是患者的無進(jìn)展生存期和總體生存期,。
這項(xiàng)研究的目的是確定晚期腎癌細(xì)胞的哪些特征與它們對(duì)PD-1抑制劑的反應(yīng)或耐藥有關(guān)。在分析接受PD-1抑制劑治療的晚期ccRCC患者的腫瘤時(shí),，研究人員在腎癌細(xì)胞的基因組中尋找可能與患者預(yù)后如無進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)的生物標(biāo)志物,，如遺傳變化、突變,、拷貝數(shù)改變等,。
Braun說，一些最有趣的發(fā)現(xiàn)是腎臟腫瘤的特征,，與其他類型的癌癥不同,，這些特征并不影響對(duì)PD-1抑制劑藥物的反應(yīng),。例如，含有大量新抗原的腫瘤--由癌癥相關(guān)的DNA突變產(chǎn)生的蛋白質(zhì),，可能使腫瘤對(duì)免疫治療更敏感,，但這在腎腫瘤中被證明是不正確的。此外,，盡管腎臟腫瘤被CD8免疫T細(xì)胞嚴(yán)重浸潤--這導(dǎo)致其他類型的癌癥對(duì)腫瘤產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫攻擊--但這實(shí)際上并沒有導(dǎo)致這些腎癌患者的預(yù)后有任何不同,。Braun說："讓我們驚訝的是，免疫系統(tǒng)'熱'腫瘤的反應(yīng)并不比'冷'腫瘤好,。"
另一個(gè)影響某些癌癥反應(yīng)性的因素是,，向免疫系統(tǒng)提供抗原的個(gè)體遺傳的特定HLA分子并不影響晚期腎腫瘤的免疫反應(yīng)。"這讓我們很驚訝,，"干細(xì)胞移植和細(xì)胞治療部門的負(fù)責(zé)人吳博士說,。"我們合理地假設(shè)，患者免疫系統(tǒng)對(duì)抗原多樣性的反應(yīng)可能與更好的預(yù)后有關(guān),，但腎癌顯然不符合標(biāo)準(zhǔn)模式,。"
"然而，我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)了一些可能解釋這些意外觀察的因素,，" 丹娜-法伯轉(zhuǎn)化免疫基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室(Dana-Farber Translational Immunogenomics Laboratory)計(jì)算小組的負(fù)責(zé)人Sachet A. Shukla博士說道,。研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重浸潤C(jī)D8 T細(xì)胞的晚期腎臟腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻滯劑沒有很好的反應(yīng),，即使它們是免疫"熱"腫瘤,。科學(xué)家對(duì)腎癌基因組的變化進(jìn)行了綜合分析,，發(fā)現(xiàn)腫瘤中PBRM1基因的突變基因被清除與PD-1封治療后生存改善相關(guān),，而吉叫做9p21.3的染色體片段的清除與PD-1抑制劑的較差的預(yù)后有關(guān)。Shukla解釋說："我們認(rèn)為,，這兩個(gè)因素可以解釋為什么腫瘤中的CD8 T細(xì)胞浸潤沒有使它們對(duì)檢查點(diǎn)阻斷劑治療產(chǎn)生反應(yīng),，而其他類型的癌癥雖然表現(xiàn)出CD8 T細(xì)胞浸潤，但沒有那些染色體改變,，卻有反應(yīng),。
圖片來源：Nature Medicine
"我們的工作強(qiáng)調(diào)了整合基因組數(shù)據(jù)和免疫病理數(shù)據(jù)的重要性，這些數(shù)據(jù)是由專業(yè)病理學(xué)家經(jīng)過艱苦的研究得出的,，"哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授Signoretti博士說,。"我們的研究結(jié)果顯示，免疫T細(xì)胞之間的交互滲透和腫瘤DNA突變可能對(duì)腫瘤對(duì)PD-1抑制劑的反應(yīng)有重要影響,，這可能不僅僅適用于有腎細(xì)胞癌,。"
"目前的研究為免疫基因組機(jī)制提供了重要的見解，這些機(jī)制導(dǎo)致了透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌免疫治療的反應(yīng)和耐藥性,，"Choueiri博士說,，他是Lank泌尿生殖腫瘤中心的主任,，也是哈佛醫(yī)學(xué)院Jerome和Nancy Kohlberg的醫(yī)學(xué)教授,。本研究的詳細(xì)臨床,、基因組、轉(zhuǎn)錄組和免疫病理數(shù)據(jù)將為癌癥免疫學(xué)界提供有價(jià)值的資源,。因此,，這項(xiàng)工作對(duì)于精確醫(yī)學(xué)和免疫腫瘤學(xué)正在進(jìn)行的研究非常重要，有助于確定哪些患者可能對(duì)目前的治療有反應(yīng),，并提供基本信息,，以幫助開發(fā)合理的聯(lián)合治療，在未來克服耐藥性,。"
"一個(gè)值得注意的事情,，"Choueiri說，"是多個(gè)學(xué)科和利益相關(guān)者之間的合作：免疫學(xué),、病理學(xué),、遺傳學(xué)、計(jì)算和臨床專業(yè)知識(shí)都集中在一個(gè)腫瘤上,，同時(shí)涉及學(xué)術(shù)和行業(yè)利益相關(guān)者,。"（生物谷Bioon.com）
參考資料：
Study reveals factors influencing outcomes in kidney cancer treated with immunotherapy
Braun， D.A.,， Hou,， Y.， Bakouny,， Z. et al. Interplay of somatic alterations and immune infiltration modulates response to PD-1 blockade in advanced clear cell renal cell carcinoma. Nature Medicine (2020). doi.org/10.1038/s41591-020-0839-y（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
該研究在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上的臨床科學(xué)研討會(huì)上發(fā)表,，并同時(shí)發(fā)表在Nature Medicine雜志上,。研究人員說,，這項(xiàng)研究為腎癌基遺傳學(xué)及其與免疫系統(tǒng)的相互作用提供了重要線索,，可能會(huì)證明對(duì)我們預(yù)測哪些患者可能受益于或者無法受益于已被批準(zhǔn)用于一線和二線治療的免疫治療藥物的能力是至關(guān)重要的。這項(xiàng)研究表明,，在其他類型的癌癥中,，與免疫治療反應(yīng)或耐藥性相關(guān)的特征在晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)中并沒有同樣的作用,。
圖片來源：Nature Medicine
"腎癌打破了所有這些規(guī)則,，"丹娜-法伯腎癌專家、該報(bào)告的第一作者,、醫(yī)學(xué)博士David Braun說道,。
透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌是腎癌中最常見的一種。在美國，每年大約有74000例腎癌新病例,，大約15000例死亡,。檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療藥物如pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo)用于晚期腎癌，它們通過阻斷PD-1發(fā)揮作用,。PD-1是免疫T細(xì)胞上的一種蛋白質(zhì),，通常會(huì)阻止這些細(xì)胞攻擊體內(nèi)的其他細(xì)胞。通過阻斷PD-1,，這些藥物可以增強(qiáng)對(duì)腎癌細(xì)胞的免疫反應(yīng),。
PD-1檢查點(diǎn)抑制劑帶來了一種對(duì)付晚期腎癌的強(qiáng)大的新武器，這種癌癥通常對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療沒有反應(yīng),。在黑色素瘤和肺癌等癌癥中,，檢查點(diǎn)抑制劑--如pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo)等藥物--往往對(duì)"高突變負(fù)擔(dān)"的腫瘤更有效，也就是說,，它們的DNA充滿了許多突變,。相比之下，晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌只有中等數(shù)量的突變,，但對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑相對(duì)敏感--科學(xué)家不知道為什么會(huì)這樣,。另一個(gè)令人困惑的區(qū)別是，在黑素瘤和其他一些癌癥中,，腫瘤被大量免疫CD8 T細(xì)胞浸潤,，在腫瘤內(nèi)形成所謂的炎癥或"熱"環(huán)境，對(duì)PD-1阻斷反應(yīng)更好,。但在晚期腎癌中,，情況正好相反--CD8 T細(xì)胞的高浸潤與較差的預(yù)后相關(guān)。
在這項(xiàng)研究中,，科學(xué)家們分析了592例晚期腎癌患者的腫瘤,，這些患者都參與了PD-1阻斷藥物的臨床試驗(yàn)。他們使用全外顯子組和RNA測序以及其他方法來揭示基因組變化和其他與患者腫瘤對(duì)藥物的反應(yīng)相關(guān)的因素,，特別是患者的無進(jìn)展生存期和總體生存期,。
這項(xiàng)研究的目的是確定晚期腎癌細(xì)胞的哪些特征與它們對(duì)PD-1抑制劑的反應(yīng)或耐藥有關(guān)。在分析接受PD-1抑制劑治療的晚期ccRCC患者的腫瘤時(shí),，研究人員在腎癌細(xì)胞的基因組中尋找可能與患者預(yù)后如無進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)的生物標(biāo)志物,，如遺傳變化、突變,、拷貝數(shù)改變等,。
Braun說，一些最有趣的發(fā)現(xiàn)是腎臟腫瘤的特征,，與其他類型的癌癥不同,，這些特征并不影響對(duì)PD-1抑制劑藥物的反應(yīng),。例如，含有大量新抗原的腫瘤--由癌癥相關(guān)的DNA突變產(chǎn)生的蛋白質(zhì),，可能使腫瘤對(duì)免疫治療更敏感,，但這在腎腫瘤中被證明是不正確的。此外,，盡管腎臟腫瘤被CD8免疫T細(xì)胞嚴(yán)重浸潤--這導(dǎo)致其他類型的癌癥對(duì)腫瘤產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫攻擊--但這實(shí)際上并沒有導(dǎo)致這些腎癌患者的預(yù)后有任何不同,。Braun說："讓我們驚訝的是，免疫系統(tǒng)'熱'腫瘤的反應(yīng)并不比'冷'腫瘤好,。"
另一個(gè)影響某些癌癥反應(yīng)性的因素是,，向免疫系統(tǒng)提供抗原的個(gè)體遺傳的特定HLA分子并不影響晚期腎腫瘤的免疫反應(yīng)。"這讓我們很驚訝,，"干細(xì)胞移植和細(xì)胞治療部門的負(fù)責(zé)人吳博士說,。"我們合理地假設(shè)，患者免疫系統(tǒng)對(duì)抗原多樣性的反應(yīng)可能與更好的預(yù)后有關(guān),，但腎癌顯然不符合標(biāo)準(zhǔn)模式,。"
"然而，我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)了一些可能解釋這些意外觀察的因素,，" 丹娜-法伯轉(zhuǎn)化免疫基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室(Dana-Farber Translational Immunogenomics Laboratory)計(jì)算小組的負(fù)責(zé)人Sachet A. Shukla博士說道,。研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重浸潤C(jī)D8 T細(xì)胞的晚期腎臟腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻滯劑沒有很好的反應(yīng),，即使它們是免疫"熱"腫瘤,。科學(xué)家對(duì)腎癌基因組的變化進(jìn)行了綜合分析,，發(fā)現(xiàn)腫瘤中PBRM1基因的突變基因被清除與PD-1封治療后生存改善相關(guān),，而吉叫做9p21.3的染色體片段的清除與PD-1抑制劑的較差的預(yù)后有關(guān)。Shukla解釋說："我們認(rèn)為,，這兩個(gè)因素可以解釋為什么腫瘤中的CD8 T細(xì)胞浸潤沒有使它們對(duì)檢查點(diǎn)阻斷劑治療產(chǎn)生反應(yīng),，而其他類型的癌癥雖然表現(xiàn)出CD8 T細(xì)胞浸潤，但沒有那些染色體改變,，卻有反應(yīng),。
圖片來源：Nature Medicine
"我們的工作強(qiáng)調(diào)了整合基因組數(shù)據(jù)和免疫病理數(shù)據(jù)的重要性，這些數(shù)據(jù)是由專業(yè)病理學(xué)家經(jīng)過艱苦的研究得出的,，"哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授Signoretti博士說,。"我們的研究結(jié)果顯示，免疫T細(xì)胞之間的交互滲透和腫瘤DNA突變可能對(duì)腫瘤對(duì)PD-1抑制劑的反應(yīng)有重要影響,，這可能不僅僅適用于有腎細(xì)胞癌,。"
"目前的研究為免疫基因組機(jī)制提供了重要的見解，這些機(jī)制導(dǎo)致了透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌免疫治療的反應(yīng)和耐藥性,，"Choueiri博士說,，他是Lank泌尿生殖腫瘤中心的主任,，也是哈佛醫(yī)學(xué)院Jerome和Nancy Kohlberg的醫(yī)學(xué)教授,。本研究的詳細(xì)臨床,、基因組、轉(zhuǎn)錄組和免疫病理數(shù)據(jù)將為癌癥免疫學(xué)界提供有價(jià)值的資源,。因此,，這項(xiàng)工作對(duì)于精確醫(yī)學(xué)和免疫腫瘤學(xué)正在進(jìn)行的研究非常重要，有助于確定哪些患者可能對(duì)目前的治療有反應(yīng),，并提供基本信息,，以幫助開發(fā)合理的聯(lián)合治療，在未來克服耐藥性,。"
"一個(gè)值得注意的事情,，"Choueiri說，"是多個(gè)學(xué)科和利益相關(guān)者之間的合作：免疫學(xué),、病理學(xué),、遺傳學(xué)、計(jì)算和臨床專業(yè)知識(shí)都集中在一個(gè)腫瘤上,，同時(shí)涉及學(xué)術(shù)和行業(yè)利益相關(guān)者,。"（生物谷Bioon.com）
參考資料：
Study reveals factors influencing outcomes in kidney cancer treated with immunotherapy
Braun， D.A.,， Hou,， Y.， Bakouny,， Z. et al. Interplay of somatic alterations and immune infiltration modulates response to PD-1 blockade in advanced clear cell renal cell carcinoma. Nature Medicine (2020). doi.org/10.1038/s41591-020-0839-y（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
