2020年6月27日訊 /生物谷BIOON /——付向東博士在他的整個職業(yè)生涯中從來沒有像現(xiàn)在這樣對某件事如此感興趣過,。他長期研究RNA以及與之結(jié)合的蛋白質(zhì)的基本生物學(xué),。但目前的一項發(fā)現(xiàn)將付教授送入了一個全新的領(lǐng)域：神經(jīng)科學(xué)。
幾十年來,，付教授和他在加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的團隊研究了一種叫做PTB的蛋白質(zhì),，這種蛋白質(zhì)以結(jié)合RNA和影響細(xì)胞中哪些基因被開啟或關(guān)閉而聞名。為了研究像PTB這樣的蛋白質(zhì)的作用,，科學(xué)家們經(jīng)常操縱細(xì)胞來減少這種蛋白質(zhì)的數(shù)量,，然后觀察會發(fā)生什么。
幾年前,，在付教授實驗室工作的一位博士后研究員就采用了這種方法,，使用一種叫做siRNA的技術(shù)來沉默結(jié)締組織細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)中的PTB基因,。但這是一個需要反復(fù)執(zhí)行的繁瑣過程。他對此感到厭倦,，并說服付教授他們應(yīng)該使用一種不同的技術(shù)來創(chuàng)造永久缺乏PTB的穩(wěn)定細(xì)胞系,。起初，這位博士后也抱怨過,，因為它使細(xì)胞生長得太慢,。
圖片來源：UC San Diego Health Sciences
但幾周后，他注意到一些奇怪的事情--纖維母細(xì)胞只剩下很少的細(xì)胞了,。幾乎整個培養(yǎng)皿都充滿了神經(jīng)元,。
通過這種偶然的方式，研究小組發(fā)現(xiàn),，只要抑制或刪除一個基因,，即編碼PTB的基因，就能將幾種小鼠細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元,。
最近,，付教授和他實驗室的另一位博士后研究員Hao Qian博士將這一發(fā)現(xiàn)向前推進(jìn)了一大步，他們將其應(yīng)用于治療帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的新方法中,。在小鼠身上,，只要一種抑制PTB的治療方法，就能將天生的星形膠質(zhì)細(xì)胞(大腦的星形支持細(xì)胞)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元,。結(jié)果,，老鼠的帕金森氏癥癥狀消失了。這項研究發(fā)表在2020年6月24日的《自然》（Nature）雜志上,。
"世界各地的研究人員已經(jīng)嘗試了許多方法在實驗室中生成神經(jīng)元,，包括利用干細(xì)胞和其他手段，所以我們可以更好地研究它們,，也可以使用它們來取代神經(jīng)退行性疾病中失去的神經(jīng)元在,。"付教授說道，他是加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的一個杰出的細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)教授,。"事實上,，我們可以用一種相對簡單的方式產(chǎn)生這么多神經(jīng)元，這讓人很驚訝,。"
有幾種不同的方法可以在老鼠身上模擬帕金森氏癥,。在這種情況下，研究人員使用一種類似多巴胺的分子來毒害產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元,。結(jié)果,，老鼠失去了產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，并出現(xiàn)了類似帕金森氏癥的癥狀,，比如運動障礙,。
治療方法是這樣的：研究人員研制出一種非傳染性病毒,，它攜帶反義寡核苷酸序列，這是一種人造的DNA片段,，專門用來結(jié)合PTB的RNA編碼,，從而將其降解，阻止其轉(zhuǎn)化為功能蛋白,，刺激神經(jīng)元的發(fā)育,。
開創(chuàng)這項技術(shù)的Don Cleveland博士表示，反義寡核苷酸,，也被稱為設(shè)計DNA藥物,，是一種已證實的治療神經(jīng)退行性和神經(jīng)肌肉疾病的藥物，是現(xiàn)在食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)治療脊髓性肌肉萎縮癥的療法以及其他目前在臨床試驗中的療法的基礎(chǔ),。Cleveland是加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)系主任,，也是圣地亞哥路德維希癌癥研究所的成員。
研究人員將PTB反義寡核苷酸療法直接應(yīng)用于老鼠的中腦,，中腦負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)運動控制和獎勵行為,，而在帕金森病中，中腦通常失去產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元,。對照組小鼠接受空病毒或無關(guān)反義序列的模擬治療,。
在接受治療的小鼠中，一小部分星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元,，使神經(jīng)元數(shù)量增加了約30%,。多巴胺水平恢復(fù)到與正常小鼠相當(dāng)?shù)乃健８匾氖?，神?jīng)元生長并將它們的信號傳送到大腦的其他部分,。在對照組小鼠中沒有變化。
通過對肢體運動和反應(yīng)的兩種不同測量,，接受單一治療的老鼠在三個月內(nèi)恢復(fù)正常,，并且在以后的生活中完全沒有帕金森氏癥的癥狀。相比之下,，對照組的老鼠沒有任何改善,。
"我被我所看到的驚呆了，"該研究的合著者William Mobley說,，他是醫(yī)學(xué)博士,，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)的杰出教授,。"治療神經(jīng)退行性變的全新策略給人們帶來了希望,，它甚至有可能幫助那些患有晚期疾病的人。"
圖片來源：UC San Diego Health Sciences
PTB是什么讓它起作用的,？"這種蛋白質(zhì)存在于很多細(xì)胞中,，"付教授說,。"但當(dāng)神經(jīng)元開始從它們的前體發(fā)育時，它自然會消失,。我們發(fā)現(xiàn),，迫使PTB消失是細(xì)胞激活產(chǎn)生神經(jīng)元所需的基因的唯一信號。"
當(dāng)然,，老鼠不是人,，他警告說。研究小組使用的模型并不能完美地概括帕金森氏癥的所有基本特征,。但該研究提供了一個概念上的證明,。
接下來，該團隊計劃優(yōu)化他們的方法,，并在通過基因改變模擬帕金森病的小鼠模型上測試該方法,。他們還申請了PTB反義寡核苷酸治療的專利，以便在人體上進(jìn)行試驗,。
他說："我的夢想是把這項技術(shù)應(yīng)用到臨床試驗中,，測試這種方法是否能治療帕金森病，以及其他許多神經(jīng)元缺失的疾病,，如阿爾茨海默病,、亨廷頓病和中風(fēng)。還有更大的夢想--如果我們能夠針對PTB來糾正大腦其他部位的缺陷,，來治療像遺傳性大腦缺陷這樣的東西,，會怎么樣呢？我打算用我的余生來回答這些問題,。" （生物谷Bioon.com）
參考資料：
Reversing a model of Parkinson's disease with in situ converted nigral neurons,， Nature (2020). DOI： 10.1038/s41586-020-2388-4
One-time treatment generates new neurons， eliminates Parkinson's disease in mice（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
幾十年來,，付教授和他在加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的團隊研究了一種叫做PTB的蛋白質(zhì),，這種蛋白質(zhì)以結(jié)合RNA和影響細(xì)胞中哪些基因被開啟或關(guān)閉而聞名。為了研究像PTB這樣的蛋白質(zhì)的作用,，科學(xué)家們經(jīng)常操縱細(xì)胞來減少這種蛋白質(zhì)的數(shù)量,，然后觀察會發(fā)生什么。
幾年前,，在付教授實驗室工作的一位博士后研究員就采用了這種方法,，使用一種叫做siRNA的技術(shù)來沉默結(jié)締組織細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)中的PTB基因,。但這是一個需要反復(fù)執(zhí)行的繁瑣過程。他對此感到厭倦,，并說服付教授他們應(yīng)該使用一種不同的技術(shù)來創(chuàng)造永久缺乏PTB的穩(wěn)定細(xì)胞系,。起初，這位博士后也抱怨過,，因為它使細(xì)胞生長得太慢,。
圖片來源：UC San Diego Health Sciences
但幾周后，他注意到一些奇怪的事情--纖維母細(xì)胞只剩下很少的細(xì)胞了,。幾乎整個培養(yǎng)皿都充滿了神經(jīng)元,。
通過這種偶然的方式，研究小組發(fā)現(xiàn),，只要抑制或刪除一個基因,，即編碼PTB的基因，就能將幾種小鼠細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元,。
最近,，付教授和他實驗室的另一位博士后研究員Hao Qian博士將這一發(fā)現(xiàn)向前推進(jìn)了一大步，他們將其應(yīng)用于治療帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的新方法中,。在小鼠身上,，只要一種抑制PTB的治療方法，就能將天生的星形膠質(zhì)細(xì)胞(大腦的星形支持細(xì)胞)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元,。結(jié)果,，老鼠的帕金森氏癥癥狀消失了。這項研究發(fā)表在2020年6月24日的《自然》（Nature）雜志上,。
"世界各地的研究人員已經(jīng)嘗試了許多方法在實驗室中生成神經(jīng)元,，包括利用干細(xì)胞和其他手段，所以我們可以更好地研究它們,，也可以使用它們來取代神經(jīng)退行性疾病中失去的神經(jīng)元在,。"付教授說道，他是加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的一個杰出的細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)教授,。"事實上,，我們可以用一種相對簡單的方式產(chǎn)生這么多神經(jīng)元，這讓人很驚訝,。"
有幾種不同的方法可以在老鼠身上模擬帕金森氏癥,。在這種情況下，研究人員使用一種類似多巴胺的分子來毒害產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元,。結(jié)果,，老鼠失去了產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，并出現(xiàn)了類似帕金森氏癥的癥狀,，比如運動障礙,。
治療方法是這樣的：研究人員研制出一種非傳染性病毒,，它攜帶反義寡核苷酸序列，這是一種人造的DNA片段,，專門用來結(jié)合PTB的RNA編碼,，從而將其降解，阻止其轉(zhuǎn)化為功能蛋白,，刺激神經(jīng)元的發(fā)育,。
開創(chuàng)這項技術(shù)的Don Cleveland博士表示，反義寡核苷酸,，也被稱為設(shè)計DNA藥物,，是一種已證實的治療神經(jīng)退行性和神經(jīng)肌肉疾病的藥物，是現(xiàn)在食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)治療脊髓性肌肉萎縮癥的療法以及其他目前在臨床試驗中的療法的基礎(chǔ),。Cleveland是加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)系主任,，也是圣地亞哥路德維希癌癥研究所的成員。
研究人員將PTB反義寡核苷酸療法直接應(yīng)用于老鼠的中腦,，中腦負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)運動控制和獎勵行為,，而在帕金森病中，中腦通常失去產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元,。對照組小鼠接受空病毒或無關(guān)反義序列的模擬治療,。
在接受治療的小鼠中，一小部分星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元,，使神經(jīng)元數(shù)量增加了約30%,。多巴胺水平恢復(fù)到與正常小鼠相當(dāng)?shù)乃健８匾氖?，神?jīng)元生長并將它們的信號傳送到大腦的其他部分,。在對照組小鼠中沒有變化。
通過對肢體運動和反應(yīng)的兩種不同測量,，接受單一治療的老鼠在三個月內(nèi)恢復(fù)正常,，并且在以后的生活中完全沒有帕金森氏癥的癥狀。相比之下,，對照組的老鼠沒有任何改善,。
"我被我所看到的驚呆了，"該研究的合著者William Mobley說,，他是醫(yī)學(xué)博士,，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)的杰出教授,。"治療神經(jīng)退行性變的全新策略給人們帶來了希望,，它甚至有可能幫助那些患有晚期疾病的人。"
圖片來源：UC San Diego Health Sciences
PTB是什么讓它起作用的,？"這種蛋白質(zhì)存在于很多細(xì)胞中,，"付教授說,。"但當(dāng)神經(jīng)元開始從它們的前體發(fā)育時，它自然會消失,。我們發(fā)現(xiàn),，迫使PTB消失是細(xì)胞激活產(chǎn)生神經(jīng)元所需的基因的唯一信號。"
當(dāng)然,，老鼠不是人,，他警告說。研究小組使用的模型并不能完美地概括帕金森氏癥的所有基本特征,。但該研究提供了一個概念上的證明,。
接下來，該團隊計劃優(yōu)化他們的方法,，并在通過基因改變模擬帕金森病的小鼠模型上測試該方法,。他們還申請了PTB反義寡核苷酸治療的專利，以便在人體上進(jìn)行試驗,。
他說："我的夢想是把這項技術(shù)應(yīng)用到臨床試驗中,，測試這種方法是否能治療帕金森病，以及其他許多神經(jīng)元缺失的疾病,，如阿爾茨海默病,、亨廷頓病和中風(fēng)。還有更大的夢想--如果我們能夠針對PTB來糾正大腦其他部位的缺陷,，來治療像遺傳性大腦缺陷這樣的東西,，會怎么樣呢？我打算用我的余生來回答這些問題,。" （生物谷Bioon.com）
參考資料：
Reversing a model of Parkinson's disease with in situ converted nigral neurons,， Nature (2020). DOI： 10.1038/s41586-020-2388-4
One-time treatment generates new neurons， eliminates Parkinson's disease in mice（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
