2020年7月26日訊 /生物谷BIOON /——我們的免疫系統(tǒng)應(yīng)該能夠識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞。然而,，許多腫瘤欺騙了免疫系統(tǒng),。例如，它們誘導(dǎo)所謂的T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)來(lái)關(guān)閉免疫反應(yīng),。在Angewandte Chemie雜志上,，科學(xué)家們介紹了一種新的免疫腫瘤治療方法。他們的方法是基于穩(wěn)定的"鏡像"肽對(duì)免疫檢查點(diǎn)的特異性封鎖,。
T淋巴細(xì)胞表面有各種各樣的免疫檢查點(diǎn),，一些激活免疫系統(tǒng)，另一些在"檢查"細(xì)胞表面"發(fā)現(xiàn)"合適的配體時(shí)抑制免疫反應(yīng),。程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1,， PD-1)就是這樣一個(gè)免疫檢查點(diǎn)。如果PD-L1配體與PD-1結(jié)合,，可以抑制免疫反應(yīng),，防止機(jī)體產(chǎn)生對(duì)健康細(xì)胞的攻擊。不幸的是,，許多腫瘤用大量的PD-L1來(lái)"偽裝"并保護(hù)自己,。阻斷PD-1和PD-L1的相互作用可以使腫瘤周?chē)h(huán)境中的腫瘤免疫正常化,。然而,，以往的治療方法只取得了有限的成功，腫瘤往往產(chǎn)生耐藥性,。
圖片來(lái)源：Angewandte Chemie
一種新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)TIGIT可以提供另一種靶點(diǎn),。TIGIT對(duì)一種名為PVR的配體產(chǎn)生免疫抑制信號(hào)。一組來(lái)自鄭州大學(xué),、清華大學(xué),、中山大學(xué)的研究人員在Yanfeng Gao和Lei Liu的領(lǐng)導(dǎo)下使用來(lái)自癌癥基因組圖譜和基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)集的RNA表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤中TIGIT比PD-1更為常見(jiàn)，包括那些抵抗抗PD-1療法的腫瘤,。
研究人員希望使用肽作為他們的新藥,，因?yàn)檫@些分子具有與抗體相同的親和力和特異性，可以更深入地滲透到組織中,。它們引起的免疫副作用顯著減少,，而且更容易生產(chǎn)。它們的缺點(diǎn)是在體內(nèi)被蛋白酶迅速分解,?；谶@個(gè)原因，研究人員決定使用對(duì)蛋白酶穩(wěn)定的"鏡像"肽。氨基酸可以以天然的L構(gòu)型存在,，也可以以其鏡像合成的D構(gòu)型存在,。由D氨基酸組成的D肽比L肽壽命長(zhǎng)得多。
為了找到合適的肽,，研究人員使用了噬菌體鏡像顯示技術(shù),。在這種方法中，大量不同生物技術(shù)生產(chǎn)的多肽被呈現(xiàn)在噬菌體(攻擊細(xì)菌的病毒)的表面,。那些與目標(biāo)分子結(jié)合的細(xì)菌被選中并在細(xì)菌中繁殖,。然后它們會(huì)經(jīng)歷進(jìn)一步的選擇周期，直到只剩下結(jié)合力非常強(qiáng)的肽,。最初,，L肽在噬菌體鏡像展示中呈現(xiàn)。然而,，那些被選中的分子與目標(biāo)分子的鏡像結(jié)合,。作為最后一步，他們制作出了結(jié)合最強(qiáng)的D型肽,，完美地匹配了TIGIT/PVR蛋白的關(guān)鍵結(jié)合界面,。
本技術(shù)開(kāi)發(fā)的D-肽D-TBP-3能有效阻斷TIGIT與PVR的相互作用，對(duì)蛋白酶穩(wěn)定,，能抑制抗PD-1耐藥腫瘤模型的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
Xiuman Zhou et al. A Novel d ‐Peptide Identified by Mirror‐Image Phage Display Blocks TIGIT/PVR for Cancer Immunotherapy， Angewandte Chemie International Edition (2020). DOI： 10.1002/anie.202002783（潤(rùn)寶醫(yī)療網(wǎng)）
T淋巴細(xì)胞表面有各種各樣的免疫檢查點(diǎn),，一些激活免疫系統(tǒng)，另一些在"檢查"細(xì)胞表面"發(fā)現(xiàn)"合適的配體時(shí)抑制免疫反應(yīng),。程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1,， PD-1)就是這樣一個(gè)免疫檢查點(diǎn)。如果PD-L1配體與PD-1結(jié)合,，可以抑制免疫反應(yīng),，防止機(jī)體產(chǎn)生對(duì)健康細(xì)胞的攻擊。不幸的是,，許多腫瘤用大量的PD-L1來(lái)"偽裝"并保護(hù)自己,。阻斷PD-1和PD-L1的相互作用可以使腫瘤周?chē)h(huán)境中的腫瘤免疫正常化,。然而,，以往的治療方法只取得了有限的成功，腫瘤往往產(chǎn)生耐藥性,。
圖片來(lái)源：Angewandte Chemie
一種新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)TIGIT可以提供另一種靶點(diǎn),。TIGIT對(duì)一種名為PVR的配體產(chǎn)生免疫抑制信號(hào)。一組來(lái)自鄭州大學(xué),、清華大學(xué),、中山大學(xué)的研究人員在Yanfeng Gao和Lei Liu的領(lǐng)導(dǎo)下使用來(lái)自癌癥基因組圖譜和基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)集的RNA表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤中TIGIT比PD-1更為常見(jiàn)，包括那些抵抗抗PD-1療法的腫瘤,。
研究人員希望使用肽作為他們的新藥,，因?yàn)檫@些分子具有與抗體相同的親和力和特異性，可以更深入地滲透到組織中,。它們引起的免疫副作用顯著減少,，而且更容易生產(chǎn)。它們的缺點(diǎn)是在體內(nèi)被蛋白酶迅速分解,?；谶@個(gè)原因，研究人員決定使用對(duì)蛋白酶穩(wěn)定的"鏡像"肽。氨基酸可以以天然的L構(gòu)型存在,，也可以以其鏡像合成的D構(gòu)型存在,。由D氨基酸組成的D肽比L肽壽命長(zhǎng)得多。
為了找到合適的肽,，研究人員使用了噬菌體鏡像顯示技術(shù),。在這種方法中，大量不同生物技術(shù)生產(chǎn)的多肽被呈現(xiàn)在噬菌體(攻擊細(xì)菌的病毒)的表面,。那些與目標(biāo)分子結(jié)合的細(xì)菌被選中并在細(xì)菌中繁殖,。然后它們會(huì)經(jīng)歷進(jìn)一步的選擇周期，直到只剩下結(jié)合力非常強(qiáng)的肽,。最初,，L肽在噬菌體鏡像展示中呈現(xiàn)。然而,，那些被選中的分子與目標(biāo)分子的鏡像結(jié)合,。作為最后一步，他們制作出了結(jié)合最強(qiáng)的D型肽,，完美地匹配了TIGIT/PVR蛋白的關(guān)鍵結(jié)合界面,。
本技術(shù)開(kāi)發(fā)的D-肽D-TBP-3能有效阻斷TIGIT與PVR的相互作用，對(duì)蛋白酶穩(wěn)定,，能抑制抗PD-1耐藥腫瘤模型的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
Xiuman Zhou et al. A Novel d ‐Peptide Identified by Mirror‐Image Phage Display Blocks TIGIT/PVR for Cancer Immunotherapy， Angewandte Chemie International Edition (2020). DOI： 10.1002/anie.202002783（潤(rùn)寶醫(yī)療網(wǎng)）
