根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義,，呼吸道合胞病毒感染是一種傳染性病毒疾病，為嬰兒及幼兒所患嚴重呼吸道疾病中最重要的一種病因,。該病癥的主要表現(xiàn)為支氣管炎,、肺部小氣道炎癥或病毒性肺炎。

　　在發(fā)達國家,，呼吸道合胞病毒已成為導致嬰兒住院的首要病因,，但至今尚未有能夠預防該病的疫苗。目前只有兩種藥物（帕利珠單抗和利巴韋林）可供患者選擇,，而這兩種藥也存在著極大的缺陷,。

　　呼吸道合胞病毒藥物未能滿足臨床需求，為全球各國的衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來了極大的負擔,。許多兒童在出生后的第二年即感染呼吸道合胞病毒,，在早產兒、幼齡兒童,、老年人身上,，感染的癥狀更加嚴重，這些癥狀包括噴嚏,、咳嗽,、發(fā)燒和喘鳴。嬰幼兒感染該病毒可能會引發(fā)肺炎以及嚴重的呼吸問題,，在少數(shù)病例中可能具有致命性,。

　　WHO數(shù)據(jù)顯示,，全球每年的呼吸道合胞病毒感染者約有6400萬例，16萬例死亡,。戰(zhàn)勝呼吸道合胞病毒所面臨的種種挑戰(zhàn)主要緣自該領域的研究工作基礎薄弱,。不過，隨著阿斯利康醫(yī)學免疫公司和美國生物制藥公司諾瓦瓦克斯的疫苗候選物的研發(fā),，該領域的前景似乎也并不昏暗,。此外，盡管抗病毒藥物的研發(fā)正處于早期階段,，但具有良好的潛力,。

　　治療途徑有限

　　目前，市場上治療呼吸道合胞病毒感染的藥物只有帕利珠單抗和利巴韋林,。

　　Synagis（palivizumab,，帕利珠單抗）是1988年醫(yī)學免疫公司（已被阿斯利康收購）開發(fā)，獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準治療傳染性疾病的首只單克隆抗體,。然而,，帕利珠單抗僅用于高風險的兒童患者嚴重下呼吸道疾病的預防，并不能用于治療已經患有這種疾病的兒童,，也不能完全阻止呼吸道合胞病毒的感染,。呼吸道合胞病毒是一種RNA病毒，包膜由F和G糖蛋白組成,，分別參與融合,、粘附。因為帕利珠單抗半衰期是20天,，所以每月注射一次，第一次必須在呼吸道合胞病毒感染季節(jié)開始即11個月之前,。常規(guī)療程為5次,。它是一種人類單克隆IgG抗體，特異性抑制呼吸道合胞病毒的F蛋白A抗原位點上的抗原決定簇,，通過抑制病毒的復制并直接中和病毒發(fā)揮作用,。體外研究表明，帕利珠單抗的抗病毒活性比呼吸道合胞病毒免疫球蛋白高20~30倍,。IgA單克隆抗體HNK220抑制呼吸道合胞病毒的F糖蛋白,，動物實驗證實有明顯抗病毒作用，臨床研究亦取得一定進展,，與IgG型抗體相比,，HNK220更接近呼吸道自然產生的抗體形式，較少參與炎癥過程,，因此療效更好,，基本無副作用,，研制成功后，能取代IgG型單克隆抗體防治呼吸道合胞病毒感染,。

　　2008年,，帕利珠單抗的銷售額超過12億美元，成功躋身“重磅炸彈”藥物之列,，雖然近年來銷量略有下降,，但仍保持在10億美元左右（見圖1）。2012年上半年其銷量達到4.39億美元,，比去年同期的4.56億美元略有下降,。目前，注射用帕利珠單抗正由阿斯利康的國際分銷商雅培進行進口申報,。

　　利巴韋林是一種人工合成的化學物質,，由ICN制藥公司在1970年首次合成。ICN制藥公司在1980年推出利巴韋林吸入劑,，用于呼吸道合胞病毒感染的兒童治療,。FDA于1998年批準利巴韋林聯(lián)合干擾素治療丙型肝炎。

　　利巴韋林是目前治療呼吸道合胞病毒感染唯一有效的化學藥,。動物實驗結果發(fā)現(xiàn),，若以氣霧形式給予適當?shù)膭┝浚墒狗魏捅侵械暮粑篮习《镜味葴p少,，藥物能直接到達細小支氣管,，而其他方式給藥則很難獲得治療濃度。通常將濃度為20mg/ml的利巴韋林裝入能夠持續(xù)產生均勻薄霧的氣霧發(fā)生器中,，通過帳狀物或氧面罩每天持續(xù)給藥12~18小時,，一般療程為3~5天。在治療48~72小時后,，患兒的臨床癥狀可明顯改善,。同時,，該藥氣霧治療能減少機械通氣、供氧和需監(jiān)護的時間,，并能顯著降低具有高危指征患者呼吸道合胞病毒感染的病死率,。高危指征患者指有嚴重先天性心臟?。òǚ蝿用}高壓）、支氣管肺發(fā)育不良及其他慢性肺疾病，免疫缺陷或正在使用免疫抑制劑治療的患兒,，以及早產兒中孕周小于37周者和患有其他嚴重疾患的幼兒等。

　　目前國內已有利巴韋林上市,，如利巴韋林滴鼻液,、吸入劑、口服和注射劑型等多種劑型,。據(jù)SFDA南方所數(shù)據(jù)顯示，2011年國內16個重點城市樣本醫(yī)院利巴韋林用藥比2010年下降1/3左右,，達到1000萬余元人民幣。

　　新藥開發(fā)步履艱難

　　抗病毒藥物

　　目前急需的是能改善呼吸道合胞病毒疾病進程的新藥,，而抗呼吸道合胞病毒藥物的研究仍面臨著棘手的挑戰(zhàn)。

　　抗體藥物的研究因該類藥物療效有限而被排除,，更有效的抗病毒藥物將會是治療窗極窄,，但可以解決呼吸道合胞病毒問題者,。

　　阿斯利康公司的研究者正在進行小分子呼吸道合胞病毒聚合酶抑制劑的開發(fā)，如果該類藥物可以干擾病毒復制水平,，也就可能證明其治療活性,。不過，候選藥物仍處于早期研發(fā)階段,。

　　疫苗

　　長期以來,，抗感染一直是治療呼吸道合胞病毒疾病的不二選擇，但如今疫苗的開發(fā)也在加速,。相關疫苗可快速提供給嬰兒,，并解決呼吸道合胞病毒疾病導致的醫(yī)療衛(wèi)生負擔問題。

　　近年來,，疫苗開發(fā)仍面臨巨大挑戰(zhàn)，研究人員為獲得安全的候選疫苗不斷努力,。在1960年,，一度陷入困境的項目遭遇災難性的失敗——一種福爾馬林滅活的呼吸道合胞病毒疫苗不僅不能保護嬰兒免受感染，而且還出現(xiàn)了嚴重疾病的風險加大,，導致2名嬰兒死亡,，80%的疫苗接種嬰兒住院。

　　然而,，如今抗呼吸道合胞病毒研發(fā)已很少考慮疫苗了,。主要是由于呼吸道合胞病毒亞單位蛋白或減毒活疫苗，都可能誘發(fā)局部和全身免疫問題,。

　　Novavax公司擁有晚期疫苗項目，該公司計劃今年對老人和兒童呼吸道合胞病毒患者啟動兩個劑量范圍的II期試驗,。受試者接種呼吸道合胞病毒疫苗可產生抗F蛋白的抗體,，但幾乎都未結合到特定的抗原位點，在病毒上稱為位點Ⅱ,。該公司的F蛋白納米粒子呼吸道合胞病毒疫苗含有這種抗原位點區(qū)域的拷貝,，誘導抗體結合并競爭此位點。在Ⅰ期試驗中,，150名健康成人的研究取得成功,，肌肉注射該疫苗的耐受性良好，具有免疫原性,，并能夠產生功能性抗體從而瓦解該病毒,。

　　醫(yī)學免疫公司的領先疫苗是MEDI-559，是與美國國家過敏和傳染病研究所聯(lián)合開發(fā)的候選疫苗,。對健康兒童的I/II期臨床試驗結果將于今年年底揭曉,，該公司希望在今年年底或明年的呼吸道合胞病毒季節(jié)進入Ⅱa/b期臨床試驗。阿斯利康仍在尋找此領域的合作者,，因為證明MEDI-559的安全性和有效性需要大量的研究工作,。

　　新近成果

　　盡管一些公司研發(fā)積極很高，但新藥仍寥寥無幾,。

　　MicroDose Therapeutx正在開發(fā)一種融合抑制劑,，該藥可以通過直接作用于F蛋白阻斷病毒進入細胞。其Ⅰ期候選藥物MDT-637屬于吸入劑,，目前的試驗結果顯示其具有良好的耐受性,，而體外研究具有抑制呼吸道中臨床分離的SRV病毒株，今年有望進入Ⅱ期研究,。

　　2011年,，吉利德科學公司通過許可交易獲得了MDT-637，在Ⅱa期后介入該藥物的研發(fā),。

　　最近,，比利時的Ablynx公司正在開發(fā)納米抗體藥物ALX-0171，今年底將公布Ⅰ期臨床試驗結果,。該藥物是由3個相同的納米抗體組成三聚體分子,，通過與病毒上的F蛋白結合阻止病毒進入肺細胞。

　　另外，Alnylam公司的RNAi呼吸道合胞病毒藥物ALN-01屬于霧化吸入劑,，通過核衣殼的N基因（該基因與病毒復制有關）沉默發(fā)揮作用,。不過在今年初，其在肺移植患者的Ⅱb期研究中遭遇失敗,，Alnylam公司可能會放棄此項目,。

　　對于呼吸道合胞病毒感染患者，目前的選擇很有限,，而龐大的患者群意味著對開發(fā)新治療藥物的迫切需求,。正如流感疾病一樣，或許普遍的疫苗接種是解決該問題的一種方法,，但有效的抗病毒藥物也將會發(fā)揮作用,。

　　未來幾年，有潛力的候選疫苗可能會取得成功,，然而要保證其上市仍需要進行巨額投資,。疫苗項目仍將面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

　　因此,，盡管目前在呼吸道合胞病毒新藥研發(fā)領域取得了一些進展,，但進程緩慢，如今仍需要加快對該病的研究步伐,。