1型糖尿病確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，其病因乃遺傳和環(huán)境因素的共同參與,。主要由于免疫介導(dǎo)的胰島B細(xì)胞的選擇性破壞所致,。
1.遺傳因素
(1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究報(bào)告雙親有糖尿病史,，其子女1型糖尿病發(fā)病率為4%～11%;兄弟姐妹間1型糖尿病的家族聚集的發(fā)病率為6%～11%;同卵雙生子1型糖尿病發(fā)生的一致性不到50%,。
(2)HLA與1型糖尿病：人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因位于第6對染色體短臂上,，為一組密切連鎖的基因群,，HLA由Ⅰ、Ⅱ,、Ⅲ3類基因編碼,。Ⅰ類基因區(qū)域包括HLA-A、HLA-B,、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因,，其編碼的抗原分子存在于全部有核細(xì)胞的表面，負(fù)責(zé)遞呈外來抗原給CD8 的T淋巴細(xì)胞;Ⅱ類基因區(qū)域主要包括HLA-DR,、HLA-DQ和HLA-DP3個(gè)亞區(qū),，分別編碼DR、DQ和DP抗原,，存在于成熟B淋巴細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞表面,，負(fù)責(zé)遞呈抗原給CD4 細(xì)胞;Ⅲ類基因區(qū)域編碼包括某些補(bǔ)體成分在內(nèi)的一些可溶性蛋白，如C2C4A,、C4B,、腫瘤壞死因子(TNF)和熱休克蛋白(HSP)等。HLA通過主要組織相溶性復(fù)合體(MHC)限制,，參與T淋巴細(xì)胞識別抗原和其他免疫細(xì)胞的相互作用,，以及自身耐受的形成和維持，在識別自身和異己,、誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等多個(gè)方面均具有重要作用,。可見,，HLA在許多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的發(fā)生有相關(guān)性,。
現(xiàn)已證實(shí)某些HIA與1型糖尿病的發(fā)生有強(qiáng)烈的相關(guān)性。在一個(gè)有1型糖尿病的家族中,，相同HLA抗原的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機(jī)會為5%～10%,，而非HLA相同的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機(jī)會不到1%。在高加索人口中,，95%1型糖尿病患者擁有HLA-DR3或HLA-DR4,，而非糖尿病者為45%～50%;HLA-DR2對避免1型糖尿病的發(fā)生有保護(hù)作用,。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特異性的標(biāo)志，決定B細(xì)胞對自身免疫破壞的易感性和抵抗性,。有報(bào)告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中,，幾乎70%發(fā)現(xiàn)有HLA-DQw3.2,，而保護(hù)基因HLA-DQw3.1則出現(xiàn)在DR4對照者,。研究發(fā)現(xiàn)如果兩個(gè)等位DQβ鏈的第57位被天門冬氨酸占位，一般將不易發(fā)生自身免疫性糖尿病,，若兩個(gè)等位點(diǎn)均為非天門冬氨酸則對1型糖尿病強(qiáng)烈易感,，HLA-DQA1鏈第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1鏈57位為非天門冬氨酸純合子和HLA-DQA1鏈52位精氨酸純合子的個(gè)體患1型糖尿病的相對危險(xiǎn)性最高,。DQβ鏈的45位氨基酸對抗原決定簇的免疫識別為DQw3.2而不是DQw3.1,。上述發(fā)現(xiàn)可能解釋HIA-DQ和HLA-DR位點(diǎn)的聯(lián)合出現(xiàn)較單獨(dú)出現(xiàn)表現(xiàn)對1型糖尿病有更高的危險(xiǎn)性。
HLA與1型糖尿病亞型：按照HLA表現(xiàn)型對1型糖尿病亞型化,，對臨床和病因的區(qū)別是有意義的,。一般認(rèn)為若HLA表現(xiàn)為HLA-DR3/DR3將導(dǎo)致原發(fā)性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原發(fā)性環(huán)境因素為主要誘因,，結(jié)果為繼發(fā)性自身免疫反應(yīng),。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如腎上腺皮質(zhì)功能不足、橋本甲狀腺炎等),，并以女性多見,，起病年齡較大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者與其他免疫內(nèi)分泌疾病幾乎無關(guān),，以男性多見,，起病年齡較輕。有報(bào)告745例1～19歲起病的1型糖尿病患者,，根據(jù)HLA分型顯示：HLA-DR3患者較HLA-DR4患者起病時(shí)病情較輕,，酮尿輕，隨后部分緩解的傾向大,。
2.環(huán)境因素 1型糖尿病發(fā)生常與某些感染有關(guān)或感染后隨之發(fā)生,。常見的感染原有腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒,、巨細(xì)胞病毒,、麻疹病毒、流感病毒,、腦炎病毒,、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒及Epstein-Barr病毒等,，但病毒感染后,，糖尿病發(fā)生的易感性或抵抗性可能由先天決定,。若兩個(gè)人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同樣的病毒感染，可能表現(xiàn)為病毒抗體的相同升高,，然而糖尿病可能僅在一個(gè)人身上發(fā)生,，這可能是由于內(nèi)在的遺傳易感因素的差異。易感性可能意味B細(xì)胞對某一病毒特定劑量的敏感性;或?qū)δ骋槐磉_(dá)在B細(xì)胞病毒抗原或輕微B細(xì)胞損害過程中釋放的自身抗原發(fā)生自身免疫反應(yīng)的傾向性,。
最近有一些研究報(bào)告出生后3個(gè)月內(nèi)用牛奶或牛奶制品配方喂養(yǎng)的兒童發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性較高,，引起不少關(guān)注。研究認(rèn)為牛奶中某些蛋白質(zhì)成分可能是導(dǎo)致糖尿病的因素之一,，如牛血清白蛋白,，已在大多數(shù)1型糖尿病患者體內(nèi)檢測到針對牛血清蛋白的抗體，該抗體能與胰島B細(xì)胞溶解物中的分子量69000蛋白質(zhì)發(fā)生沉淀,?？贵w的產(chǎn)生被認(rèn)為是由于嬰幼兒腸道通透性允許蛋白質(zhì)進(jìn)入循環(huán)，被當(dāng)成外來抗原誘導(dǎo)體液免疫產(chǎn)生,。?⑸?胰島B細(xì)胞69000蛋白質(zhì)交叉的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng),，最終導(dǎo)致B細(xì)胞破壞。另2種蛋白為β乳球蛋白和酪蛋白,，亦被認(rèn)為是1型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。也有推測應(yīng)用較高熱量配方的牛奶喂養(yǎng)嬰兒可在幼年期引起胰島素分泌升高和胰島B細(xì)胞抗原遞呈作用增強(qiáng)。但也有認(rèn)為牛奶與1型糖尿病的關(guān)系不明確,，有關(guān)牛奶蛋白作為1型糖尿病的始發(fā)因素仍有較大的爭論,，有待更進(jìn)一步研究。
3.遺傳-環(huán)境因素相互作用 遺傳和環(huán)境因素對某個(gè)體1型糖尿病發(fā)病的影響程度不一,。有關(guān)環(huán)境因素如何啟動胰島B細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)過程仍不完全清楚,，一般情況下，人類l型糖尿病需要易感性的遺傳背景,，即一些環(huán)境物質(zhì)誘發(fā)具有遺傳易感性個(gè)體B細(xì)胞發(fā)生自身免疫,。假說：一旦環(huán)境因素對B細(xì)胞的損害超過個(gè)體遺傳決定的B細(xì)胞損害的耐受程度，此時(shí)便發(fā)生1型糖尿病,。
環(huán)境因素通過釋放細(xì)胞因子如白介素-1(IL-1)或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等特異或非特異性損害B細(xì)胞,。遺傳因素起到允許作用和決定B細(xì)胞最初損害自身免疫啟動的易感性。罕見的情況是：特異性B細(xì)胞毒物質(zhì)跨過自身免疫導(dǎo)致B細(xì)胞大量受損,。比較常見的情況是：反復(fù)的B細(xì)胞損傷在遺傳易感的個(gè)體中誘發(fā)繼發(fā)性抗B細(xì)胞自身免疫;如此自身免疫亦可能在無環(huán)境因素的參與下而自發(fā)發(fā)生,。B細(xì)胞死亡的最終共同途徑可能來自產(chǎn)生的過多氧自由基或NO對B細(xì)胞的破壞。
2型糖尿病的病因不是十分明確,，現(xiàn)一般認(rèn)為是具有強(qiáng)烈的遺傳或?yàn)槎嗷蜻z傳異質(zhì)性疾病,，環(huán)境因素有肥胖、活動量不足和老齡化等,。其發(fā)病主要是由于胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足,，胰島素抵抗一般先于胰島素分泌障礙;或胰島素分泌不足為主伴或不伴有胰島素抵抗,。雖2型糖尿病具有遺傳異質(zhì)性，但大多數(shù)伴2型糖尿病和空腹高血糖的患者特征性表現(xiàn)為胰島素抵抗,、胰島素分泌障礙和肝臟葡萄糖產(chǎn)生增加,。
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