缺氧誘導(dǎo)因子-1 (hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先發(fā)現(xiàn)的,隨后確立了HIF-1的結(jié)構(gòu),并證明了其cDNA的編碼順序。HIF-1普遍存在于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi),常氧下(21%O2)也有表達(dá),但合成的HIF-1蛋白很快即被細(xì)胞內(nèi)氧依賴(lài)性泛素蛋白酶降解途徑所降解,只有在缺氧條件下HIF-1才可穩(wěn)定表達(dá)[,。HIF-1是具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白,具有相當(dāng)廣泛的靶基因譜,其中包括與缺氧適應(yīng),、炎癥發(fā)展及腫瘤生長(zhǎng)等相關(guān)的近100種靶基因[3,4]。當(dāng)其與靶基因結(jié)合后,通過(guò)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控使機(jī)體產(chǎn)生一系列反應(yīng),有些反應(yīng)盡管帶有適應(yīng)代償性質(zhì),但也常給機(jī)體帶來(lái)病理性損害,如低氧性肺動(dòng)脈高壓( hypoxic pulmonary hypertension,HPH),、腫瘤加速生長(zhǎng)等,。
HIF-1生物學(xué)活性的分子基礎(chǔ)
HIF-1是一種異源二聚體,主要由120kD的HIF-1α和91~94kD的HIF-1β兩個(gè)亞單位組成,。HIF-1β亞基又稱(chēng)芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)子(aryl hydrocarbon re-eptor nuclear translocator,ARNT),基因定位于人的1號(hào)染色體q21區(qū),在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá),起結(jié)構(gòu)性作用;HIF-1α基因定位于人的14號(hào)染色體q21~24區(qū),受缺氧信號(hào)的調(diào)控,是HIF-1的活性亞基,。每個(gè)亞單位的氨基端均含有堿性的螺旋-環(huán)-螺旋(basic-he-lix-loop-helix,bHLH)構(gòu)型和Per/Amt/Sim(PAS)結(jié)構(gòu),是其形成異源二聚體并與DNA結(jié)合所必需的結(jié)構(gòu)。作為活性亞基的HIF-1α,由826個(gè)氨基酸構(gòu)成,其兩個(gè)末端是感受缺氧信號(hào)的活性調(diào)控區(qū)域,C末端有一個(gè)富含脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸(Pro/Ser/Thr)的氧依賴(lài)降解結(jié)構(gòu)域(oxygen-dependent degradationdomain,ODDD)和反式激活結(jié)構(gòu)域(transactivationdomain,TAD),即TAD-C;N末端含有TAD-N;這些結(jié)構(gòu)域都是缺氧誘導(dǎo)蛋白穩(wěn)定,、核定位和轉(zhuǎn)錄激活的調(diào)節(jié)域,其中TAD-C發(fā)揮精細(xì)調(diào)整作用,TAD-N為激活轉(zhuǎn)錄所必需,可見(jiàn)HIF-1α亞基受缺氧調(diào)控并調(diào)節(jié)HIF-1的活性,。關(guān)于HIF-1β,除了結(jié)構(gòu)性組成作用外,其還可能與HIF-1在核內(nèi)的穩(wěn)定性及二聚化后的構(gòu)象轉(zhuǎn)變有關(guān),。有研究證明在ARNT缺陷的細(xì)胞不能誘導(dǎo)HIF-1的活性,HIF-1α亞基必須與HIF-1β亞基聚合形成異二聚體,才能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。

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